Virus Herpetici Umani (HHV) come causa di epatopatia ed...

Un recente articolo apparso su Hepatology a nome dell’ALFSG (Acute Liver Failure Study Group) americano ha nuovamente focalizzato una problematica ricorrente in epatologia, spesso sottostimata, legata al ruolo dei Virus Herpetici Umani (HHV) ed in particolare dell’Herpes Virus Simplex (HSV), come causa d’epatopatia e d’insufficienza epatica acuta (ALF) (1).

Nel lavoro, tra i 2.600 casi di ALF documentati in 21 anni, 20 (0.8%) presentavano i criteri d’associazione con HSV confermata (istopatologia e/o HSV DNA positività in 13 casi) o probabile (positività sierologica e quadro clinico compatibile in 7 casi). In ben 8 dei 13 casi confermati (61.5%) la diagnosi era stata posta solo a posteriori, a conferma del mancato rilievo al momento della morte o dimissione.

Gli autori descrivevano inoltre il peculiare quadro clinico associato a HSV, già noto in letteratura:

• l’imponente incremento di ALT (mediana 7792 UI, nel 35% dei casi > 10.000 UI) rispetto alle forme non-HSV (mediana 2.977);
• la febbre all’ammissione, presente nel 75% dei casi HSV versus il 36% delle altre forme virali ed il 19% delle non-HSV;
• il rush cutaneo (osservato nel 20% di HSV e nel 6-8.3% di altre forme virali/non-HSV);
• l’elevata mortalità a 21 giorni (60% in HSV e 44-38% nelle altre forme virali/non-HSV);
• l’elevata frequenza di sovrainfezioni batteriche o micotiche (35%), di preesistente immunosoppressione (25%) o condizione post-partum (20%), interpretate come predisponenti l’elevata mortalità;
• il limitato trattamento specifico con acyclovir, attivato solo in 6 casi (30%). La naturale conclusione degli autori suggeriva una particolare attenzione alla diagnosi precoce, specie in presenza del quadro clinico suggestivo, tramite il rilievo delle IgM HSV-specifiche ed all’analisi istopatologica completata dalla valutazione immunoistochimica, finalizzate al rilievo dei caratteristici inclusi intranucleari, propedeutiche alla pronta attivazione della terapia specifica con acyclovir.

L’articolo stimola una riflessione sul ruolo degli Herpes virus in epatologia, in particolare alla luce del nuovo scenario emerso negli ultimi anni. Difatti i progressi ottenuti nella diagnosi e nel trattamento delle forme virali non-HSV con gli antivirali diretti e l’incremento attualmente in corso di forme nuove e talvolta atipiche di epatopatie acute e fulminanti ha riportato alla ribalta il ruolo patogenetico diretto o immunomediato dei virus erpetici, sia nelle forme acute e fulminanti, che in quelle croniche (effetto trigger).

L’analisi della patologia da HHV deve necessariamente partire dalla biologia di quest’ampia categoria di grandi virus (HHV 1-8, 100-200 nm di diametro, a fronte dei 42 nm di HBV e 55-65 nm di HCV), non direttamente epatotropici, ma talvolta, seppur non frequentemente, capaci d’indurre epatite tramite un effetto citopatico diretto che induce la distruzione degli epatociti ed una risposta immunitaria patologica (2).

L’elevata prevalenza nei soggetti adulti caratterizza questa classe di virus e l’epatite può insorgere sia a seguito d’infezione primaria che, più frequentemente, di riacutizzazione. La severità dell’epatite e la mortalità sono più alte in corso d’infezione primaria nell’adulto e in condizioni d’immunosoppressione (sepsi). Al di fuori di questi ambiti la coabitazione è in genere benigna e accomuna gli HHV ad altri virus con un’antica interazione con l’ospite umano, quali HBV e HCV, senza interesse evoluzionistico all’annientamento del serbatoio, in contrasto con le micidiali zoonosi a serbatorio extra-umano con evoluzione più recente (HIV, SARS, Ebola, Influenza aviaria). Ne consegue la bassa frequenza di forme fulminanti e/o mortali dovute a HHV, in contrasto con HV zoonotici (cercopiteco HV-1 e murino gamma HV), rari e mortali (3).

Le caratteristiche dei diversi HHV e il loro impatto sulla patologia epatica sono riportate nella tabella 1, che riassume i dati di diverse revisioni sull’argomento (3-6). In conclusione, l’impatto degli HHV sul fegato è caratterizzato da:

• una bassa frequenza di ALF (1% del totale e circa il 2% delle forme virali), descritta prevalentemente per HVS e aneddoticamente con altri virus della famiglia. Le forme d’insufficienza epatica da HSV si associano, però, ad una elevata mortalità o necessità di trapianto (60%). Seppure caratterizzate da un quadro clinico suggestivo (elevatissimi livelli di transaminasi e coagulopatia, febbre, manifestazioni d’encefalopatia e talvolta rush, in assenza di ittero conclamato) risultano frequentemente non diagnosticate all’esordio e quindi non trattate, pur in presenza di farmaci ad azione antivirale diretta;
• una maggiore frequenza di ALF in soggetti immunodepressi, di età più avanzata, di sesso maschile o femminile nel secondo e terzo trimestre di gravidanza oppure in caso di eccezionali infezioni primarie in età adulta. La peculiarità di questi quadri è legata alla biologia dei virus erpetici 1-7, caratterizzati da una prevalenza pressoché ubiquitaria nell’età adulta e quindi da una condizione di perenne equilibrio con il sistema immunitario. Lo squilibrio dello stesso può indurre un’elevatissima ed incontrollata replicazione virale con un quadro di sepsi ad effetto citopatico diretto, specie per HHV 1-2.
  Nel caso degli HHV 3-7, invece, prevalgono le manifestazioni epatitiche immunomediate, in genere moderate, ad eccezione delle forme legate a EBV, di maggiore entità in pazienti giovani e conseguente iperergia immunitaria. In questi soggetti la riacutizzazione virale può inoltre fungere da trigger per forme croniche immunomediate, talvolta in area diagnostica grigia e non tipica secondo i criteri tradizionali.
  Si differenzia in maniera univoca l’HHV 8, a bassa prevalenza nella popolazione generale (18%), più frequente nel soggetto immunodepresso e HIV, nel quale si associa al tipico sarcoma di Kaposi.
  La particolare epidemiologia induce, di conseguenza, un elevato rischio d’infezione primaria da HHV 8 in soggetti trapiantati, con effetti frequentemente devastanti, come segnalato nei riceventi naive di fegato, che giustificano un attento match donatore/ricevente (5);
• la necessità per l’epatologo di conoscere i diversi quadri e l’utilizzo precoce di criteri clinici di diagnosi precoce, oggi ottimamente supportati dal laboratorio (sierologia anticorpale, determinazione e quantificazione della viremia).
  Lo scopo è instaurare in tempi rapidi la terapia antivirale diretta, efficace e gravata, fortunatamente, da una bassa frequenza di farmaco resistenza, a sua volta determinabile con test specifici e controllabile con terapie antivirali di seconda e terza linea. Analoga attenzione andrà riservata alla profilassi di soggetti naive o con ALF HHV-relata, trapiantati e/o fortemente immunodepressi, per controllare la frequente riacutizzazione post-operatoria.
  Nei casi gravi e dubbi non andrà, inoltre, dimenticata la possibilità di ricorso alla biopsia epatica finalizzata alla diagnosi differenziale e alla documentazione di quadri istologici compatibili con HHV e ad analisi immunoistochimiche;
• la necessità di interpretare, come in tutte le epatiti virali, il bilanciamento tra la replicazione virale e la risposta immunologica, ricorrendo allo steroide nelle forme ad aspetto immunomediato e/o cronicizzate dal trigger erpetico.

Bibliografia

1. Little L, Rule J, Peng L, et al. Herpes simplex-virus-associated acute liver failure often goes unrecognized. Hepatology. 2019; 69:917-919.
2. Brennan PN, Donnelly MC, Simpson KJ. Systematic review: non A-E, seronegative or indeterminate hepatitis; what is this deadly disease? Aliment Pharmacol Ther. 2018; 47:1079-1091.
3. Noor A, Panwala A, Forouhar F, et al. Hepatitis caused by herpes viruses: a review. Journal of Dig Dis 2018; 19:446-455.
4. Grinde B. Herpesviruses: latency and reactivation-viral strategies and host response. J Oral Microbiology 2013; 5:22766.
5. Pietrosi G, Vizzini G, Pipitone L, et al. Primary and reactivated HHV8 infection and disease after liver transplantation: a prospective study. Am J Transpl 2011; 11:2715-2723.
6. Gallegos-Orozco J, Rakela-Brodner R. Hepatitis viruses: not always what it seems to be. Rev Med Chile 2010; 138:1302-1311.