Update sul vaccino terapeutico | Diverse strategie vaccinali...

Attualmente circa 76 milioni di persone nel mondo sono affette dall’infezione da HIV e solo circa il 55% ha accesso ai farmaci antiretrovirali, in particolare nei Paesi in via di sviluppo, dove solo il 15-35% dei soggetti infetti ha accesso ai farmaci (1).

La mortalità dell’infezione da HIV rimane ancora elevata e l’efficacia della terapia antiretrovirale non è tale da eradicare il virus a livello dei reservoir (2). La necessità di disporre di un vaccino che prevenga l’infezione per frenare il diffondersi dell’epidemia è inequivocabile, tuttavia i trial di profilassi finora hanno dato risultati insoddisfacenti, lasciando però in dote candidati per gli studi sul vaccino terapeutico, che hanno come obiettivo primario quello di eradicare l’infezione da HIV nei casi infetti.

Azione ed efficacia del vaccino terapeutico

Diverse sono le strategie vaccinali messe a punto negli anni (Figura 1):

• vaccini che utilizzano cellule dendritiche: queste cellule, che fanno parte delle cellule presentanti l’antigene (APCs) attivano la risposta T cellulare. Per raggiungere questo scopo gli antigeni sono inseriti in cellule dendritiche autologhe. Alcuni studi di fase I e II che hanno utilizzato questa strategia hanno mostrato una stimolazione della risposta immunitaria, ma un’inefficacia nel mantenimento del set point virale dopo l’interruzione della terapia, ad eccezione di un trial che ha coinvolto soggetti trattati durante la fase dell’infezione primaria (3), dove il set point virale si è mantenuto per più tempo.
• Vaccini basati su proteine: la strategia basata su proteine ricombinanti permette una risposta immunitaria specifica contro antigeni protettivi. Gli studi conclusi di fase I/II hanno mostrato un’immunogenicità nei confronti delle proteine utilizzate, ma il non controllo della carica virale nel momento in cui si è sospesa la terapia (4). Il vaccino anti Tat sviluppato in Italia fa parte di questa categoria ed ha utilizzato la proteina Tat: è risultato immunogeno (5) e nel tempo si è osservata una riduzione della quantità di HIV DNA periferico (6) utilizzato come marker surrogato dei reservoir virali.
• Vaccini basati su peptidi: questa strategia permette di sviluppare la risposta immunitaria nei confronti del dominio della proteina target considerato più conservato e immunogeno. Gli studi di fase I/II hanno dimostrato di stimolare una risposta cellulare CD4 e CD8 transitoria nel tempo. Il vaccino Vacc-4x, formato da quattro peptidi della proteina capsidica Gag p24, è risultato ben tollerato, immunogeno e in grado di mantenere il set point virale dopo l’interruzione della terapia (7), con una diminuzione anche dell’HIV DNA.
• Vaccini veicolati da vettori virali: questa strategia permette di sviluppare una risposta cellulare T citotossica (CTL) che porta all’eliminazione delle cellule infettate dal virus attraverso l’espressione dell’antigene intracellulare. Adenovirus e Vaccinia sono i vettori più utilizzati per la capacità di stimolare la risposta immunitaria (8). Questi vaccini sono considerati i più efficaci, anche se un possibile ostacolo all’uso di vettori virali è la presenza di una risposta immunitaria contro di essi, legata ad un precedente contatto. Riassumendo, diverse strategie vaccinali hanno mostrato una capacità immunogena, ma soltanto alcune sono state in grado di mantenere un set point virale favorevole dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale (3, 7). Questi vaccini, già utilizzati in trial di Fase I e II, potrebbero essere considerati come parte di una strategia di eradicazione di HIV più ampia ed articolata, in quanto da soli non si sono dimostrati efficaci in questo senso (6, 7).

Trial vaccinali in corso e prospettive

La tabella 1 riassume i principali trial in corso sul vaccino terapeutico (9).

Le novità più importanti riguardano, però, i trial vaccinali preventivi, il cui sviluppo era stato frenato dalla modesta efficacia dimostrata negli studi degli anni passati. Sono in corso trial di Fase I che stanno valutando la tollerabilità e l’immunogenicità di vaccini basati in particolare su vettori virali o su peptidi (NCT03878121, NCT03699241, NCT03878121) (9).

Il vaccino basato su vettore “Mosaico” (regime vaccinale eterologo composto da Ad26.Mos4.HIV e un’associazione di gp140 Clade C e mosaico gp140 con adiuvante) ha mostrato nella fase I/II un’elevata immunogenicità in 393 volontari HIV-negativi: tutte le persone che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino hanno sviluppato gli anticorpi anti Env e l’83% ha sviluppato la risposta T cellulare (10). Avrà inizio a breve uno studio di Fase III (NCT03964415) multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per prevenire l’infezione da HIV-1 in soggetti considerati ad alto rischio. L’Italia sarà coinvolta in questo programma con tre centri clinici.

Bibliografia

1. Sidibé M. UNAIDS DATA 2018 Joint United Nations Programme on HIV/AIDS.
2. Barré-Sinoussi F, Ross Al, Delfraissy J-F. Past, present and future: 30 years of HIV reasearch. Nat Rev Microbiol 2013; 11(12):877- 83.
3. Garcia F, Plana M, Climent N, et al. Dendritic cell based vaccines for HIV infection: the way ahead. Hum Vaccin Immunother 2013; 9(11):2445-52.
4. Dinges W, Girard PM, Podzamczer D, et al. The F4/AS01B HIV-1 Vaccine Candidate Is Safe and Immunogenic, But Does Not Show Viral Efficacy in Antiretroviral Therapy-Naive, HIV-1-Infected Adults: A Randomized Controlled Trial. Medicine (Baltimore). 2016 Feb; 95(6):e2673.
5. Ensoli F, Cafaro A, Casabianca A, et al. HIV-1 Tat immunization restores immune homeostasis and attacks the HAART-resistant blood HIV DNA: results of a randomized phase II exploratory clinical trial. Retrovirology. 2015; 12:33.
6. Sgadari C, Monini P, Tripiciano A, et al. Continued Decay of HIV Proviral DNA Upon Vaccination With HIV-1 Tat of Subjects on Long-Term ART: An 8-Year Follow-Up Study. Front Immunol. 2019; 10:233.
7. Rockstroh JK, Asmuth D, Pantaleo G, et al. Re-boost immunizations with the peptide-based therapeutic HIV vaccine, Vacc-4x, restores geometric mean viral load set-point during treatment interruption. PLoS One. 2019; 14(1):e0210965.
8. Uta T, Okuda K, Shimada M. Developments in Viral Vector-Based Vaccines. Vaccines (Basel) 2014; 2(3):624-41.
9. 2019. https://clinicaltrials.gov/ct2/home.
10. Barouch DH, Tomaka FL, Wegmann F, et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). Lancet. 2018; 392(10143):232- 243.