Same day treatment | Il trattamento immediato, anche lo stesso...

È stato ampiamente dimostrato che i regimi di terapia antiretrovirale (ART) utilizzati negli ultimi due decenni portano a una diminuzione della morbilità e della mortalità tra le persone con HIV. In passato, ciò che ha a lungo guidato le raccomandazioni sul momento più opportuno di iniziare la ART è stato il grande timore della tossicità dei farmaci, tanto che è stata anche sostenuta l’opportunità di interrompere temporaneamente il trattamento. Nel 2006, questo approccio si è dimostrato del tutto inefficace. Contrariamente alle ipotesi preliminari, gli studi hanno mostrato che la “strategia dell’attesa” conduceva ad un aumento della morbilità e della mortalità. Tutte le linee guida concordano ora sul fatto che la ART debba essere raccomandata per tutte le persone con infezione da HIV, indipendentemente dal numero dei linfociti CD4+ (Tabella 1) (1-3).

Per quanto riguarda la tempistica, secondo le linee guida EACS il trattamento dovrebbe essere iniziato il prima possibile, anche se è ideale eseguire il test di farmacoresistenza (GRT) prima dell'inizio dell'ART. Non esiste una definizione chiara, univoca e basata sull'evidenza per la definizione della rapidità con cui la ART debba essere avviata; l'inizio è considerato "rapido" quando il trattamento inizia il prima possibile dopo aver confermato l'infezione da HIV. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) raccomanda l’inizio immediato della ART per tutte le persone con HIV entro 7 giorni dalla diagnosi, idealmente lo stesso giorno.

I risultati degli studi

Nello studio A5164, i pazienti che avevano sviluppato un episodio di infezione opportunistica sono stati randomizzati ad iniziare la ART entro 14 giorni o a differire l’inizio al completamento del trattamento dell’infezione opportunistica acuta. Le persone che hanno iniziato più precocemente la ART hanno avuto un minor numero di eventi e un tempo più lungo per la progressione a/morte per AIDS (4). Sappiamo tuttavia che in alcuni casi è opportuno posticipare leggermente l’inizio della ART. Un caso è quello della meningite criptococcica o tubercolare (5). Nei casi di meningite criptococcica l'inizio della ART dovrebbe essere posticipato di almeno 4-6 settimane; secondo le linee guida EACS, la ART deve essere iniziata entro due settimane dall'inizio della terapia per la tubercolosi, ma in caso di meningite tubercolare, la terapia andrebbe ritardata di almeno quattro settimane (3).

Altri studi hanno permesso di evidenziare come l’inizio rapido sia in grado di ottenere non solo un rallentamento della progressione clinica, ma anche tassi migliori di soppressione virale e di mantenimento in cura.

In uno studio condotto ad Haiti, 340 adulti sono stati randomizzati a iniziare il trattamento il giorno stesso della diagnosi o tre settimane dopo il riscontro di infezione da HIV. A 12 mesi, il 53% dei partecipanti che hanno iniziato la terapia lo stesso giorno della diagnosi aveva HIV-RNA <50 copie/mL, contro il 44% di quelli che avevano atteso 3 settimane (6).

Nello studio RapIT, 377 pazienti adulti in due cliniche in Sud Africa sono stati randomizzati all'inizio standard o rapido. Il 64% (contro il 51%) di quelli che hanno iniziato rapidamente avevano viremia soppressa a 10 mesi (7).

In un altro studio randomizzato ambientato nel Lesotho, 274 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere l'inizio dell'ART a casa lo stesso giorno della diagnosi o a ricevere le cure secondo lo standard locale. Dopo 3 mesi, il 69% delle persone trattate lo stesso giorno, contro il 43% di quelle gestite con approccio standard, era ancora in cura. A 12 mesi, il 50% delle persone trattate lo stesso giorno, rispetto al 34% di quelle gestite con procedure standard ha raggiunto la soppressione virale (8).

Fra gli studi di inizio immediato della ART in paesi ad alto reddito, il più noto è RAPID, che consisteva nell'accesso in giornata a un struttura per la diagnosi e la terapia di HIV e ad un regime terapeutico prima di avere i risultati del GRT e degli altri esami di laboratorio. Il tempo alla soppressione virale è stato ridotto da 4,3 mesi nei soggetti non sottoposti all'intervento a 1,8 mesi in quelli trattati lo stesso giorno dell'accesso (9). Il regime iniziale più comune era tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina e dolutegravir. Non ci sono state modifiche dell'ART per fallimento virologico e non si sono rese necessarie modifiche del regime iniziale dopo aver ricevuto i risultati del GRT. Tra i 75 pazienti per i quali erano disponibili informazioni sul GRT, in 26 (34,7%) era presente una qualche mutazione correlata a resistenza agli antiretrovirali, con mutazioni per inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa presenti in 18 (24%) individui. Il limite principale di questo studio proof-of-concept è la numerosità campionaria (86 persone); ciò nonostante esso ha mostrato come, rispetto a un approccio standard, l’inizio immediato della ART possa ridurre il tempo necessario affinché una persona con HIV non sia più contagiosa.

Uno studio condotto a New Orleans ha confrontato pazienti con diagnosi effettuata il giorno stesso e pazienti con diagnosi di infezione da HIV effettuata >72 ore prima (intervallo, 4 giorni–25 anni); a entrambi è stata offerta la ART in giornata. Dall’analisi dei risultati sono emerse differenze significative nella ritenzione in cura e nella soppressione virale: 92% vs 80% e 90% vs 77%, rispettivamente (10).

In un altro studio effettuato negli Stati Uniti, è stato avviato un programma di coinvolgimento rapido con l'obiettivo di iniziare la ART entro 48 ore dalla diagnosi o dopo 6 mesi; 154 pazienti sono stati inclusi in questa analisi, 47 nel gruppo di inizio rapido della ART e 107 nel gruppo di trattamento tradizionale. Una carica virale <200 copie di HIV-RNA/mL è stata ottenuta dopo una media di 102 giorni nel gruppo di gestione tradizionale, rispetto a 66 giorni nel gruppo di inizio rapido (11).

Agli individui con nuova diagnosi di HIV che si sono presentati alla San Francisco AIDS Foundation (SFAF)/Magnet è stata offerta la ART in giornata. Nell'82% di 98 casi, l'inizio della ART è avvenuto nello stesso giorno; il 91% degli utenti ha comunque iniziato entro una settimana. Una soppressione virale è stata osservata nell'89% dei trattati e il tempo mediano alla soppressione è stato di 34 giorni (12).

In un centro sanitario di New Orleans, i pazienti di nuova diagnosi sono stati agganciati al centro entro 72 ore dalla diagnosi (spesso lo stesso giorno), la prima dose di ART è stata assunta direttamente al centro sotto osservazione del personale e ai pazienti è stata fornita una confezione da 30 giorni di terapia. Sono stati arruolati 124 pazienti, nessuno ha rifiutato di iniziare la ART e nessuno ha interrotto a causa di eventi avversi. Il 97% (30/31) della popolazione giovanile ha raggiunto la soppressione virale dopo una mediana di 29 giorni dalla diagnosi, l'84% è rimasto virologicamente soppresso a 12 mesi e il 97% è rimasto agganciato al centro. Il 98% (91/93) della popolazione adulta ha raggiunto la soppressione virale dopo una mediana di 28 giorni dalla diagnosi, il 93% è rimasto virologicamente soppresso a 12 mesi e il 98% è rimasto agganciato al centro (13).

Complessivamente (Tabella 2), questi dati dimostrano che anche iniziando la terapia antiretrovirale in tempi molto rapidi (perfino lo stesso giorno della diagnosi o del contatto con il centro) è possibile ottenere percentuali di soppressione virologica paragonabili a quelli che si osservano quando la ART viene iniziata dopo aver preso visione di tutti gli esami effettuati dai pazienti (incluso il GRT).

Sfide aperte

Ciò pone alcune domande e sfide: considerando che oggi sappiamo che una terapia iniziale con soli due farmaci (2DR) può essere efficace quanto un regime tradizionale a 3 farmaci (3DR), è possibile iniziare un regime 2DR senza conoscere l’esito degli esami basilari?

In questo senso, i risultati dello studio pilota STAT sono confortanti: 131 adulti residenti in USA sono stati trattati entro 14 giorni dalla diagnosi con la combinazione dolutegravir/lamivudina, prima di conoscere l’esito degli esami effettuati alla prima valutazione. La risposta virologica è stata più che confortante (97% a 48 settimane, nell'analisi as treated); 10 pazienti hanno dovuto modificare il regime iniziale una volta ricevuto l’esito dei primi esami e si sono registrati 2 fallimenti virologici (14).

Una potenziale sfida è quindi personalizzare la terapia se si inizia la ART prima di conoscere l’esito di tutti gli esami: di fatto si finisce per preferire un regime solido (3 farmaci, alta barriera genetica) anche quando sarebbe possibile iniziare con 2DR; in pratica, in questi casi si privilegia la “garanzia” del risultato rispetto alla personalizzazione del regime.

Avremo sufficienti dati in futuro per poter personalizzare la terapia pur iniziando il trattamento lo stesso giorno della diagnosi?

Sicuramente ogni giorno guadagnato per iniziare il trattamento è un giorno in meno di contagiosità del paziente (Figura 1) e pertanto è necessario lavorare più intensamente per raggiungere questo obiettivo.

Senza dimenticare che soprattutto in contesti più difficili (es. centri rurali o zone in cui i pazienti devono affrontare lunghi viaggi per ricevere assistenza) l’inizio immediato favorisce l’aggancio duraturo al centro e, quindi, la continuità della cura.

Take-home messages

• Il rapido inizio della terapia antiretrovirale riduce morbilità e mortalità per qualunque causa dei pazienti con infezione da HIV.
• Il trattamento immediato (anche lo stesso giorno della diagnosi) non sembra ridurre la possibilità di ottenere una soppressione virologica ottimale e può favorire l’aggancio del paziente al centro clinico.
• Ogni giorno guadagnato per iniziare il trattamento è un giorno in meno di contagiosità del paziente.
• Una sfida aperta è riuscire a coniugare inizio molto rapido con personalizzazione della terapia antiretrovirale, così da poter trattare con regime 2DR chi ha le caratteristiche per ricevere questo tipo di trattamento. Al momento, molti clinici ritengono che in assenza di tutti i risultati degli esami di laboratorio sia più prudente privilegiare la solidità del regime iniziale, utilizzando regimi a 3 farmaci, con alta barriera genetica alla farmaco-resistenza.

1. WHO. Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring: recommendations for a public health approach. https://www.who.int/publications/i/item/9789240031593
2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Department of Health and Human Services. 1/9/2022. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv
3. European AIDS Clinical Society. EACS Guidelines Version 11.0 - October 2021. https://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines
4. Zolopa AR, Andersen J, Komarow L, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One. 2009;4(5):e5575.
5. Eshun-Wilson I, Okwen MP, Richardson M, et al. Early versus delayed antiretroviral treatment in HIV-positive people with cryptococcal meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7(7):CD009012.
6. Koenig SP, Dorvil N, Dévieux JG, et al. Same-day HIV testing with initiation of antiretroviral therapy versus standard care for persons living with HIV: A randomized unblinded trial. PLoS Med. 2017;14(7):e1002357.
7. Rosen S, Maskew M, Fox MP, et al. Initiating Antiretroviral Therapy for HIV at a Patient's First Clinic Visit: The RapIT Randomized Controlled Trial. PLoS Med. 2016;13(5):e1002015.
8. Labhardt ND, Ringera I, Lejone TI, et al. Effect of Offering Same-Day ART vs Usual Health Facility Referral During Home-Based HIV Testing on Linkage to Care and Viral Suppression Among Adults With HIV in Lesotho: The CASCADE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(11):1103-1112.
9. Pilcher CD, Ospina-Norvell C, Dasgupta A, et al. The Effect of Same-Day Observed Initiation of Antiretroviral Therapy on HIV Viral Load and Treatment Outcomes in a US Public Health Setting. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74(1):44-51.
10. Halperin J, Conner K, Butler I, et al. A Care Continuum of Immediate ART for Newly Diagnosed Patients and Patients Presenting Later to Care at a Federally Qualified Health Center in New Orleans. Open Forum Infect Dis. 2019;6(4):ofz161.
11. Ruggiero C, Patel P, Derrick C, et al. Impact of rapid HIV engagement program in a Southern United States clinic. Poster presented at: IAS 2020. Virtual. PEE1434.
12. Christopoulos KA, Crouch PC, Pilcher C, et al. High rates of nurse-led rapid ART start and subsequent linkage to care/viral suppression at a large community-based HIV testing and prevention site in San Francisco, California, USA. IAS 2020, Virtual. PEB0267.
13. Seybolt L, Conner K, Butler I, et al. Rapid start eads to sustained viral suppression in young people in the South. Poster presented at: CROI 2020, Virtual. 1073.
14. Rolle CP, Berhe M, Singh T, et al. Feasibility, efficacy, and safety of Dolutegravir/Lamivudine (DTG/3TC) as a first-line regimen in a test-and-treat setting for newly diagnosed people living with HIV (PLWH): 48-week results of the STAT study. IAS 2021. PEB182.