Vaccinazione: la prossima frontiera per il controllo della...

Il World Malaria Report (1) documenta un aumento dei casi di malaria nel 2022 (249 milioni di casi + 11 milioni rispetto al 2019, il 94% in Africa) e dei decessi (608.000 nel 2022) dopo la costante riduzione osservata dal 2000 al 2019 (da 864.000 a 576.000).

I progressi raggiunti dal 2000 con le strategie di controllo, artemesinina in combinazione, chemioprofilassi intermittente o stagionale [IPT o SMC (sulfa-pirimetamina/amodiachina)] (2), diagnostica rapida, zanzariere impregnate, controllo del vettore hanno evitato 2,1 miliardi di casi e salvato più di 11 milioni di vite tra il 2000 ed il 2022 (1). Le resistenze ai farmaci, le risorse ridotte, l’instabilità politica, il COVID-19, i mutamenti climatici pongono a rischio questi risultati e il controllo della malaria; i dati registrati in questi ultimi anni significano che si è ben al di sotto degli obiettivi prefissati dal Global technical strategy for malaria 2016–2030 che si prefissava l’obiettivo di ridurre incidenza e letalità del 90% entro il 2030 (1).

Una opportunità per riprendere il cammino positivo e raggiungere gli obiettivi del 2030 (1), viene dallo sviluppo di due vaccini RTS,S/AS01E, R21/Matrix M, che hanno superato gli studi di fase III dimostrando una significativa riduzione dei casi di malaria, malaria grave e letalità (3,4).

La strada del vaccino è stata lunga (5,6): per rendere onore a tutti i ricercatori che se ne sono occupati, si deve citare Ruth Sonntag Nussenzweig che, a partire dal 1967, ha tracciato la strada ai vaccini attuali, con i suoi studi sulla circumsporozoite protein (CSP), la maggiore proteina di superficie dello sporozoite (7,8).

Biologia del parassita, da una parte, (tipicità antigenica di ogni stadio, mancata immunità permanente e neutralizzante) e la diffusione epidemiologica e di costi, dall’altra, sono ostacoli difficili da superare per sviluppare un vaccino antimalarico efficace.

Il ciclo vitale di P. falciparum offre diversi bersagli, (Figura 1) (6) su cui intervenire per interrompere:

• l’infezione (vaccini pre-eritrocitari – Pre-erythrocytic vaccine, PEV),
• la riproduzione asessuata nel sangue (vaccini fase assessuata ematica),
• la trasmissione (vaccini fase sessuata vettore) (5,6).

I PEV inducono anticorpi contro gli antigeni di superficie degli sporozoiti, prevenendo l’invasione delle cellule epatiche e lo sviluppo degli schizonti epatici; la sequenza di 412 aminoacidi della CSP è quella più studiata; i vaccini della fase asessuata ematica, inibendo l’invasione degli eritrociti, bloccano lo sviluppo intra-eritrocitario, sono oggetto di molti studi: tra i candidati, la PfRH5 induce anticorpi neutralizzanti, blocca l’invasione e la riproduzione (studio fase 1b); i vaccini che interrompono la fase sessuata nel vettore offrono interessanti prospettive per il controllo della malattia. RTS,S/AS01E è stato approvato dal WHO il 6.10.2021 per la prevenzione dell’infezione da P. falciparum nei bambini in regioni a trasmissione moderata/alta (Figura 2a) (3,9,10). R21/Matrix-M è stato raccomandato dal WHO il 2.10.2023 per la prevenzione dell’infezione da P. falciparum nei bambini (Figura 2b) (4,11). Entrambi i vaccini inducono una forte risposta IgG nei confronti della regione antigenica ed una potente risposta T (CD4+) che sono risultate associate all’efficacia clinica.

Gli studi sul vaccino RTS,S/AS01E

Gli studi clinici sul vaccino RTS,S/AS01E, sono stati anticipati da analisi immunologiche e di sicurezza (9) che hanno documentato alti livelli di anticorpi verso la CSP correlati alla clinica, anche quando integrati con gli altri vaccini dell’infanzia, senza scapito dei primi e un profilo di sicurezza favorevole. Due lavori, condotti in Burkina Faso e Mali, hanno portato alla registrazione ed alla conseguente raccomandazione del vaccino (3,10). Nello studio individualmente randomizzato di Chandramohan e coll. (10), 6.861 bambini di 5-17 mesi erano divisi in tre gruppi: SMC (2.287); RTS,S/AS01E (2.288); SMC + RTS,S/AS01E (2.286): sono stati registrati, per 1.000 persone/anno a rischio, 304,8 eventi di malaria non complicata nel gruppo SMC, 278,2 in quello vaccinato e 113,3 in quello che ha ricevuto entrambi. Il vaccino si è dimostrato non inferiore rispetto alla chemioprofilassi.

L’efficacia protettiva della combinazione, rispetto alla sola chemioprofilassi è stata del 62% per la malaria clinica, del 70,5% per la malaria grave e del 72,9% nei confronti dei decessi per malaria.

Il secondo studio, di fase III (3), doppio cieco, randomizzato, controllato, di non inferiorità e superiorità estendeva il follow-up a 5 anni: dei bambini arruolati nello studio precedente (10) 5.098 esprimevano il consenso ed erano divisi in tre gruppi come nello studio iniziale (10), 5.011 completavano il primo anno di studio e infine 2.095, ripartiti uniformemente nei tre gruppi, arrivavano alla fine dell’estensione di 5 anni. Nel periodo complessivo dello studio, l’incidenza di malaria clinica per 1.000 persone anno a rischio è stata di 313,4 nel gruppo SMC, 319,6 nel gruppo RTS,S/AS01E, e 132,6 nel gruppo di associazione. La combinazione RTS,S/AS01E e SMC si è dimostrata superiore alla sola SMC e al solo vaccino nella prevenzione della malaria; il vaccino allo stesso tempo è risultato non inferiore al SMC nei 5 anni. L’efficacia protettiva della combinazione verso la SMC è stata del 57,7% e verso il RTS/AS01E da solo del 59,0%. Nel gruppo di associazione rispetto alla sola chemioprofilassi, i ricoveri per anemia erano ridotti del 65,9%, per trasfusioni del 68,1%, per malaria grave del 66,8%, i decessi per malaria del 66,8%. La somministrazione di RTS,S/AS01E si è dimostrata non inferiore alla chemioprofilassi nel prevenire la malaria non complicata; la combinazione dei due presidi ha permesso una ridotta incidenza di malaria non complicata, malaria grave, e decessi rispetto ai singoli interventi. In conclusione, la combinazione stagionale della vaccinazione e della chemioprofilassi sosteneva una protezione nell’arco di 5 anni, offrendo un potenziale approccio nuovo al controllo della malaria in aree a trasmissione stagionale.

Gli studi sul vaccino R21/Matrix-M

Gli studi sul vaccino R21/Matrix-M sono più recenti e in preprint (4,11). Lo studio di fase III randomizzato (4), controllato, su 4.800 bambini era svolto in 5 siti di 4 Paesi: 2 siti stagionali in Burkina Faso e Mali, 3 siti di perenne trasmissione in Burkina Faso, Kenya e Tanzania. Nei primi era utilizzata una serie primaria di 3 dosi a distanza di un mese, prima della stagione malarica, e richiamo ad un anno; per i siti a trasmissione perenne una serie primaria in qualunque momento dell’anno e richiamo ad un anno. La SMC è stata somministrata nel corso della stagione malarica dove raccomandato dalle autorità sanitarie locali. Follow-up a 18 mesi nei siti stagionali e a 12 mesi negli altri. La valutazione di efficacia è stata fatta nei confronti della malaria clinica (end-point primario); erano valutate efficacia nei confronti di episodi malarici multipli, malaria grave, sicurezza ed immunogenicità. Nell’arco di 12 mesi l’efficacia vaccinale è stata del 75% nei siti stagionali e del 68% in quelli perenni per il primo accesso malarico. Nei bambini di età tra 5 e 17 mesi l’efficacia era del 79% nei siti stagionali e del 75% negli altri, maggiore rispetto ai bambini tra 18 e 36 mesi. L’efficacia verso episodi multipli era simile 75% e 67% e tendeva a ridursi in entrambe le situazioni epidemiologiche nell’arco del primo anno; il richiamo manteneva l’efficacia a 18 mesi nei siti stagionali. Gli anticorpi indotti nei confronti della CPS correlavano con l’efficacia; maggiori livelli anticorpali erano osservati nei bambini tra 5 e 17 mesi rispetto a quelli tra 18 e 36 mesi, a sostegno del dato clinico.

Nei 12 mesi si è osservata una riduzione di 868 casi per 1.000 bambini/anno a rischio nei siti stagionali e di 296 nei siti standard, per la maggiore incidenza di malaria nei primi. Globalmente vi sono stati 1.091 episodi di malaria: 464/3.102 (15%) nel gruppo R21 e 627/1.541 (41%) nel gruppo di controllo, con una efficacia globale del 73% ed un totale di 583 casi evitati.

L'efficacia declinava nel corso del primo anno dall’80% nei primi tre mesi al 67% nei tre mesi finali nei siti stagionali e dal 79% al 63% in quelli perenni. Nell’arco di 6 mesi successivi alla dose di richiamo l’efficacia vaccinale (VE) è stata del 75% per il primo episodio e del 70% per episodi multipli nei siti stagionali. A 12 mesi ci sono stati soltanto 12 casi di malaria grave: 5 nel gruppo sito stagionale e 7 negli altri. La VE per la malaria grave è stata del 67%. Lo studio dimostra un’alta efficacia del R21 sia quando utilizzato in combinazione con la SMC, sia senza.

Entrambi i vaccini vengono somministrati per via intramuscolare, preferenzialmente nel deltoide, e hanno dimostrato un profilo di tollerabilità favorevole: dolore e segni di infiammazione (gonfiore, arrossamento) in sede di iniezione, febbre, inappetenza, diarrea e irritabilità i sintomi più comuni; è stato segnalato un significativo trend nei confronti di convulsioni febbrili in coloro che ricevevano R21 rispetto al vaccino di controllo (rabbia) (5 bambini del R21 e 1 nel controllo). Nel lavoro su RTS,S si sono registrate 5 convulsioni febbrili il giorno successivo al vaccino, soltanto nei primi tre anni di studio, senza conseguenze; l’incidenza di convulsioni febbrili è stata di 1/4.500 dosi. Gli eventi avversi gravi sono tuttavia rari e la maggior parte si risolvono in 48-72 ore; dopo richiamo sono meno frequenti.

Non è stato fatto uno studio di confronto tra i due vaccini; le differenze di efficacia osservate possono derivare dalle condizioni degli studi (regioni a diversa intensità di trasmissione, combinazione con la SMC) o, in alternativa, dalle caratteristiche dei vaccini stessi: maggiore immunogenicità di R21, per diversa formulazione e maggiore proporzione di CSP rispetto ad HBsAg. Per entrambi i vaccini si è osservata una riduzione di efficacia con il tempo, per contrastare la quale sono necessarie dosi di richiamo.

Per il RTS,S il SAGE/MPAG Working Group on malaria vaccines (https://www.who.int) raccomanda un minimo di 4 dosi (3 dosi nella serie primaria e IV dose 12-18 mesi dopo la III) a partire dai 5 mesi di vita, con schemi leggermente diversi secondo si tratti di regioni con trasmissione perenne o con trasmissione stagionale. Per R21 mancano ancora indicazioni precise, ma si può pensare che anche per questo vaccino, alla serie primaria di vaccinazione debbano seguire almeno un richiamo dopo un anno ed eventualmente un altro nell’anno successivo.

Il costo – R21 2-4 $/dose, RTS circa 9.30 €/dose – e una possibile maggiore disponibilità conseguente ad una accresciuta facilità di produzione (si calcola 40 volte maggiore per R21) sembrano, al momento, a favore di R21, la cui possibilità di impiego potrebbe coprire le necessità indicate dal WHO: 40-60 milioni di dosi entro il 2026.

Esistono ancora molteplici possibilità per sviluppi futuri: nuovi potenziali candidati (vaccini multi componenti, blood stage vaccine, vaccini che bloccano la trasmissione) sono in studio.

Conclusioni

I vaccini forniscono un sostanziale progresso nella protezione nei riguardi della malaria e dei decessi, possono avere un impatto significativo sulla salute pubblica, ma non possono, al momento, prescindere dalla combinazione con gli interventi già esistenti, da massicci investimenti e da piani di eradicazione.

I vaccini anti-malarici recentemente approvati dal WHO sono destinati soltanto, in aree endemiche, ai bambini al di sotto dei 5 anni di età, la popolazione maggiormente colpita dalla malaria grave e nella quale la letalità è maggiore. Non vi sono indicazioni né si possono prevedere a medio-breve tempo sviluppi che considerino l’uso in popolazioni non esposte in modo continuo (es. viaggiatori), per i quali valgono le misure di profilassi ben note: chemioprofilassi, prevenzione dell’esposizione al vettore.

1. WHO Malaria Report 2023 - https://www.who.int
2. Gilmartin C, Nonvignon J, Cairns M, et al. Seasonal malaria chemoprevention in the Sahel subregion of Africa: a cost-effectiveness and cost-savings analysis Lancet Glob Health. 2021;9:e199-208.
3. Dicko A, Ouedraogo J-B, Issaka Zongo I, et al. Seasonal vaccination with RTS,S/AS01E vaccine with or without seasonal malaria chemoprevention in children up to the age of 5 years in Burkina Faso and Mali: a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2024;24:75-86.
4. Datoo MS, Dicko A, Tinto H, et al. A phase III randomised controlled trial evaluating the malaria vaccine candidate R21/Matrix-M™ in African children. Preprint. Lancet Posted: 26 Sep 2023.
5. El Moamly AA, El Sweify MA. Malaria vaccines: the 60 year journey of hope and final success - lessons learned and future prospects Tropical Medicine and Health. 2023;51:29.
6. Duffy PE, Gorres JP. Malaria vaccines since 2000: progress, priorities, products. Vaccines. 2020;5:48.
7. Nussenzweig RS, Vanderberg J, Orton C, et al. Protective immunity produced by the injection of X-irradiated sporozoites of Plasmodium berghei. Nature. 1967;216:160-2.
8. Potocnjak P, Yoshida N, Nussenzweig RS, et al. Monovalent fragments (Fab) of monoclonal antibodies to a sporozoite surface antigen (Pb44) protect mice against malaria infection. J Exp Med. 1980;151:1504-1513.
9. Agnandji ST, Asante KP, Lyimo J, et al. Evaluation of the safety and immunogenicity of the RTS,S/AS01E malaria candidate vaccine when integrated in the expanded program of immunization. J Infect Dis. 2010;202(7):1076–1087.
10. Chandramohan D, Zongo I, Sagara I, et al. Seasonal malaria vaccination with or without seasonal malaria chemoprevention. N Engl J Med 2021;385:1005-17.
11. Datoo MS, Natama HM, Somé A, et al. Efficacy and immunogenicity of R21/Matrix-M vaccine against clinical malaria after 2 years’ follow-up in children in Burkina Faso: a phase 1/2b randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2022;22:1728-36.