Update sull’infezione da Monkeypox virus | Focus su eziologia,...

Eziologia e epidemiologia

L’infezione da Monkeypox virus (MPXV) è stata descritta per la prima volta negli uomini nel 1970, nella Repubblica democratica del Congo (1); l’agente eziologico è un virus a DNA appartenente agli Orthopoxvirus virus a DNA legato al virus che causa il vaiolo.

Prima del maggio 2022, gli sporadici outbreak osservati hanno interessato l’Africa e sono stati causati dal contatto tra reservoir (tipicamente roditori) e l’uomo (2).

L’infezione virale usualmente trasmessa da animali a uomini si caratterizza per i seguenti sintomi: febbre, linfoadenopatie, dolori muscolari, algie dorsali, seguite da lesioni mucose e rash cutaneo tipico.

Nel 2022 l’infezione da MPVX è stata riportata in Europa e in altri Paesi del mondo (3) (dove non è comune) non correlata a viaggi o a importazioni di mammiferi; nell’attuale outbreak la trasmissione di MPXV interumana si osserva soprattutto durante il contatto sessuale. Il 97.1% dei casi riportati dall’OMS è di giovani uomini con un’età mediana di 35 anni (IQR 29-42), l'87.9% si identificano come MSM.

La Figura 1 riporta l’ultimo andamento dell’infezione in Europa come da report ECDC.

Anche nelle casistiche italiane già pubblicate (4,5) le infezioni osservate sono soprattutto in MSM.

Dall’inizio di settembre la curva epidemiologica è in riduzione in tutti i Paesi, ma si osservano comunque casi di infezione.

Clinica, trattamento e trasmissione del virus

Si definisce caso sospetto una persona che presenti segni e sintomi compatibili con infezione da MPXV. Tali quadri clinici possono essere caratterizzati da manifestazioni cliniche patognomoniche: febbre, linfoadenopatia e lesioni cutanee che interessano anche le superfici palmo plantari; tale forma di malattia può anche essere definita forma florida. La conferma della diagnosi si ha con la PCR per le specie di Orthopoxvirus.

L’isolamento del virus in determinati compartimenti ha una rilevanza importante per la trasmissione:

• orofaringeo e saliva: la positività della PCR per MPXV e l’isolamento del virus in coltura supportano questa via di trasmissione
• anale e genitale: la positività della PCR per MPXV e l’isolamento del virus in coltura supportano questa via di trasmissione
• lesioni cutanee: la positività della PCR per MPXV e l’isolamento del virus in coltura supportano questa via di trasmissione
• seme e tampone uretrale: nonostante si sia individuato il virus sia in PCR che in coltura, i dati di possibile trasmissione sono considerati ancora insufficienti
• congiuntiva: nonostante si sia individuato il virus sia in PCR che in coltura, i dati di possibile trasmissione sono considerati ancora insufficienti
• il virus è stato individuato solo tramite PCR anche nel plasma, nel siero e nelle feci.

La raccolta di dati all’interno della coorte collaborativa SHARE-net (6) ha evidenziato come il 41% dei casi presentasse lesioni delle mucose, anche senza il coinvolgimento cutaneo, soprattutto nell’area anogenitale (68% dei casi); l’esclusivo interessamento orofaringeo deve essere posto in diagnosi differenziale con altre infezioni. La Figura 2 riporta alcuni casi di forme atipiche dell’infezione da MPXV come riportato dal gruppo SHARE-net.

Nel 30% di tutta la casistica si osserva una concomitante infezione sessualmente trasmissibile (IST).

L’andamento clinico è sovrapponibile in persone che vivono con HIV e persone senza HIV.

Il contatto, seppur intimo e/o prolungato, con un caso accertato di infezione da MPXV non è un criterio sufficiente per la definizione di caso sospetto e richiede solo osservazione clinica.

L’ospedalizzazione si è osservata nel 13% delle persone, soprattutto per gestione del dolore, in particolare a livello anorettale, e superinfezioni batteriche. Anche una casistica italiana di 34 casi conferma questo tasso di ospedalizzazione (7).

La mortalità è molto bassa, 0.02%, ed è correlata a forme cliniche sistemiche, in particolare meningoencefalite (8).

La maggior parte dei casi di infezione da MPXV non richiede trattamento antivirale specifico, ma solo sintomatico e antidolorifico. Il trattamento con farmaci antivirali è raccomandato in alcune situazioni cliniche ad alto rischio di progressione: malattie che causano immunodepressione, casi pediatrici con meno di 8 anni di età, donne gravide, persone con forme cliniche aberranti come l’interessamento oculare, rettale e genitale particolarmente grave.

Gli antivirali che hanno dimostrato efficacia in studi basati su modelli animali e non in studi clinici randomizzati sono tre: tecovirimat, brincidofovir e cidofovir. Tecovirimat è stato approvato per il trattamento dell’infezione da MPXV dall’FDA nel 2018 al dosaggio di 600 mg due volte al giorno per 14 giorni. Sebbene l'efficacia nell'uomo contro il MPXV non sia stata testata, alcuni studi hanno riportato una maggiore sopravvivenza negli animali trattati con tecovirimat rispetto agli animali trattati con placebo in diversi stadi della malattia (9). È attualmente in corso lo studio STOMP (Study of Tecovirimat for human Monkeypox virus NCT05534984), randomizzato 1.1, controllato con placebo, doppio cieco, che vuole verificare l’efficacia in 530 partecipanti.

Brincidofovir per via orale è approvato per il trattamento in USA da giugno 2021. È un analogo della forma endovenosa di cidofovir.

Sono stati riportati dati di efficacia in vitro sull’utilizzo di cidofovir, anche se non ci sono molti dati di efficacia clinica. Una piccola casistica italiana recentemente pubblicata (10) ha evidenziato come il trattamento con cidofovir in un’unica somministrazione si sia dimostrato efficace in alcuni casi complessi come da indicazione OMS; l’andamento clinico e laboratoristico è mostrato nella Figura 3.

Prevenzione

La comunicazione appropriata anche con la collaborazione della Community non scientifica riveste un ruolo primario nella corretta gestione della prevenzione dell’infezione da MPXV.

Counselling e monitoraggio della persona con infezione da MPXV: la durata dell’infezione è generalmente variabile (2-4 settimane) e la persona è definita contagiosa fino alla completa caduta delle croste cutanee.

Nell’outbreak attuale, come già evidenziato precedentemente, si sono osservate diverse forme con coinvolgimento non esclusivo della cute o senza interessamento cutaneo; per questo motivo il follow-up clinico e laboratoristico riveste un ruolo fondamentale. Non sono attualmente applicati schemi di follow-up standard, ma solo a giudizio medico. In questo ambito, riveste un ruolo controverso l’esecuzione della PCR per MPXV sullo sperma, nonostante l’isolamento osservato anche in casistiche italiane (11), il follow-up anche a questo livello non modifica il giudizio clinico. Si sottolinea che l’OMS raccomanda l’utilizzo di metodi di barriera per 8-12 settimane dopo la guarigione clinica proprio perché non è ancora chiaro il ruolo del liquido seminale nella trasmissione del virus.

Prevenzione dell’infezione da MPXV in persone che sono venute a stretto contatto, in particolare sessuale: la persona deve essere informata che i sintomi possono comparire fino a dopo 21 giorni dal contatto; si raccomanda l’automonitoraggio soprattutto a livello cutaneo, orofaringeo e genitale, con accesso in un ambulatorio dedicato se compaiono sintomi. Le persone esposte, soprattutto se ad alto rischio di sviluppare una forma grave, possono essere trattate con immunoglobuline ev al dosaggio di 6000 U/kg; questa strategia è poco utilizzata nella pratica clinica, soprattutto per la difficoltà ad eseguirla tempestivamente.

Prevenzione primaria tramite vaccinazione: alcuni dati suggeriscono che la pregressa vaccinazione contro il vaiolo possa essere protettiva nei confronti dell’infezione da MPXV (12); tuttavia nella coorte SHARE-net (6) circa il 15% dei casi avevano già ricevuto tale vaccinazione.

Recentemente (19.08.2022) EMA ha approvato l’uso di un vaccino anti-vaiolo per la profilassi pre-esposizione anti-MPXV, composto da un virus vaccinico vivo non replicante Ankara. La campagna vaccinale si è concentrata soprattutto sulle persone ad alto rischio di contrarre l’infezione, in particolare MSM con partner multipli, dediti a sesso di gruppo, utilizzatori di sostanze ricreative (CHEMS) come stimolatori dell’attività sessuale, con pregresse infezioni sessualmente trasmissibili. Il vaccino può essere proposto anche come profilassi post-esposizione in chi è venuto recentemente a contatto con il virus anche tramite materiale biologico (per esempio, personale di laboratorio).

Durata dell’immunità nei confronti di MPXV

I dati a nostra disposizione indicano che dopo la malattia oggi l’immunità è da considerarsi permanente; tuttavia i guariti da infezione da MPXV dovrebbero comunque seguire le istruzioni di prevenzione consigliate dalle autorità locali di Sanità Pubblica.

La schedula vaccinale richiede due dosi a distanza di 4-12 settimane per chi non è stato precedentemente vaccinato contro il vaiolo, una sola dose per i precedentemente vaccinati. Ad oggi non sono ancora disponibili dati sulla durata dell’immunità e quindi non è chiara la necessità di ulteriori richiami.

Take-home messages

• L’attuale outbreak di Monkeypox si caratterizza per la trasmissione interumana, soprattutto per contatto sessuale tra uomini che fanno sesso con uomini (MSM); tuttavia, tutte le persone a contatto con il MPXV possono contrarlo.
• Le manifestazioni cliniche dell’infezione possono essere tipiche, caratterizzate da rash e manifestazioni cutanee diffuse o aberranti, principalmente a carico del cavo orale, dei genitali e del retto. La mortalità dell’infezione rimane bassa, 0.02%.
• L’andamento clinico è sovrapponibile nelle persone che vivono con e senza infezione da HIV.
• La maggior parte dei casi non richiede trattamento specifico, ma osservazione clinica e gestione del dolore. Esistono due trattamenti antivirali, tecovirimat e cidofovir, efficaci in alcuni contesti ad alto rischio di progressione.
• Il vaccino disponibile rappresenta la prevenzione primaria per il MPXV, ma non si conosce ancora la durata dell’immunità.

1. Ladnyj ID, Ziegler P, Kima E. A human infection caused by monkeypox virus in Basankusu Territory, Democratic Republic of the Congo. Bull World Health Organ 1972;46:593-597.
2. Human monkeypox — Kasai Oriental, Democratic Republic of Congo, February 1996–October 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:1168-1171.
3. Multi-country monkeypox outbreak: situation update. World Health Organization, October 19, 2022 Multi-country outbreak of monkeypox, External situation report #8 - 19 October 2022 (who.int))
4. Antinori A, Mazzotta V, Vita S et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of four cases of monkeypox support transmission through sexual contact, Italy, May 2022. Euro Surveill 2022;27(22):2200421.
5. Moschese D, Pozza G, Giacomelli A. Natural history of human Monkeypox in individuals attending a sexual health clinic in Milan, Italy. J Infect 2022;S0163-4453(22)00503-5
6. Thornhill JP, Barkati S, Walmsley S et al. Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries - April-June 2022. N Engl J Med. 2022;387(8):679-691.
7. Moschese D, Giacomelli A, Beltrami M et al. Hospitalisation for monkeypox in Milan, Italy. Travel Med Infect Dis. 2022;49:102417.
8. ECDC Monkeypox situation update, as of 25 October 2022. Monkeypox situation update, as of 25 October 2022 (europa.eu)
9. Grosenbach DW, Honeychurch K, Rose EA, et al. Oral tecovirimat for the treatment of smallpox. N Engl J Med. 2018; 379:44-53.
10. Raccagni AR, Candela C, Bruzzesi E. Real-life use of cidofovir for the treatment of severe monkeypox cases. J Med Virol. 2022 Oct 13. doi: 10.1002/jmv.28218. Online ahead of print.
11. Raccagni AR, Candela C, Mileto D. Monkeypox infection among men who have sex with men: PCR testing on seminal fluids. J Infect. 2022; 85(5): 573–607.
12. Heymann DL, Szczeniowski M, Esteves K. Re-emergence of monkeypox in Africa: a review of the past six years. Br Med Bull. 1998;54(3):693-702.