Terapia fagica nelle infezioni difficili da trattare: a che...

La terapia fagica, introdotta per la prima volta in Francia in epoca pre-antibiotica dopo la scoperta dei batteriofagi negli anni 1915-17, si diffuse rapidamente in tutta Europa (1). Tuttavia, con l'avvento degli antibiotici, l'uso dei fagi a scopo terapeutico è stato gradualmente abbandonato nei paesi occidentali, ad eccezione dei paesi dell’ex Unione Sovietica (1). Negli ultimi anni, con il crescente fenomeno dell’antibiotico resistenza e delle infezioni difficili da eradicare, l’interesse della comunità scientifica nei confronti della terapia fagica per il trattamento di queste infezioni è andato aumentando esponenzialmente: solo negli anni 2021-2023, si è registrato infatti circa un terzo di tutte le pubblicazioni su questo argomento.

I batteriofagi sono virus che infettano e lisano esclusivamente le cellule batteriche, e sono quindi innocui per l’ospite umano; sono estremamente frequenti nell’ambiente, e presentano attività autoreplicante e autolimitante (1).

In base al loro ciclo replicativo, i batteriofagi si distinguono in litici o lisogenici: mentre nel primo caso il genoma del fago viene trascritto, replicato e il fago assemblato, dando luogo a un’infezione produttiva che causa la lisi della cellula batterica, nel secondo caso si ha una integrazione del genoma del fago nel genoma della cellula batterica.

Come conseguenza dell’integrazione degli acidi nucleici, i fagi lisogenici possono anche veicolare eventuali geni di resistenza o fattori di virulenza nella popolazione batterica bersaglio. Pertanto, come si può facilmente intuire, i batteriofagi utili per la terapia fagica sono esclusivamente quelli litici (1).

Una caratteristica dei batteriofagi è il loro essere specie-specifici; spesso, sono anche specifici verso un singolo isolato batterico. Sebbene questa caratteristica determini un ristretto spettro d’azione e possa quindi sembrare un limite dei batteriofagi stessi, in realtà rappresenta un vero e proprio vantaggio, dal momento che, essendo altamente specifici per un singolo batterio, preservano la biodiversità del microbiota umano.

Nella tabella 1 sono descritti i vantaggi e gli svantaggi dei batteriofagi.

Evidenze pre-cliniche

I batteriofagi presentano una elevata attività antibatterica nei confronti di batteri in fase planktonica e nei confronti del biofilm batterico (1,2). Analogamente, presentano una elevata sinergia con antibiotici, anche qui sia nei confronti dei batteri in fase planktonica che sessile (1, 2). La grande attività anti-biofilm dei batteriofagi, sia da soli che in combinazione con antibiotici, rende ragione del grande interesse nell’utilizzo clinico della terapia fagica nell’ambito delle infezioni associate al biofilm o quelle difficili da trattare causate da microrganismi multi-antibiotico resistenti.

Evidenze cliniche

Nel corso degli anni, sono stati effettuati dei trial clinici randomizzati sull’utilizzo dei batteriofagi nell’ambito delle infezioni delle vie urinarie complicate (3), delle infezioni su ustioni da P. aeruginosa (4) e della diarrea acuta del bambino (5): tuttavia, contrariamente alle aspettative sulla base dei dati di efficacia pre-clinica, essi non hanno dato risultati incoraggianti (Tabella 2). Al di fuori dei trial clinici randomizzati pubblicati finora, negli ultimi anni sono stati descritti casi clinici o casistiche che, al contrario, hanno riportato l’efficacia della terapia fagica (6-10) (Tabella 3).

La discrepanza nei risultati ottenuti tra i trial clinici randomizzati (RCT) e gli studi real-life è verosimilmente dovuta alla differente modalità di preparazione della terapia fagica: mentre negli RCT infatti sono stati utilizzati cocktail di fagi standardizzati, già isolati, caratterizzati e commercializzati (terapia fagica pret-a-porter), nelle esperienze successive di real-life sono stati usati batteriofagi altamente specifici nei confronti dello specifico patogeno che causava l’infezione, dando luogo quindi a una vera e propria terapia personalizzata per il singolo paziente (terapia fagica sur mesure) (1, 11).

In sintesi, la principale differenza tra la terapia fagica prêt-à-porter e sur mesure risiede nell'adattamento personalizzato al singolo paziente, tipico dell’approccio sur mesure.

Al momento attuale, l’esperienza più grande dell’utilizzo real-life di terapia fagica personalizzata per il trattamento di infezioni causate da microrganismi difficult-to-treat include 100 pazienti provenienti da più centriin Europa, per i quali, nella maggior parte dei casi, la terapia fagica è stata somministrata come terapia di salvataggio dopo fallimento della terapia antibiotica standard (al momento articolo disponibile solo come preprint) (12). Le infezioni più comuni erano quelle del tratto respiratorio (25.4%), seguite da infezione di cute e tessuti molli (22.8%) e infezioni dell’osso (14%), mentre i patogeni più frequentemente chiamati in causa erano P. aeruginosa e S. aureus.

In circa la metà dei pazienti, i patogeni erano MDR (multi-drug resistant), nel 69% dei casi i batteriofagi sono stati utilizzati in combinazione con antibiotici. Globalmente, un miglioramento clinico e l’eradicazione microbiologica sono stati ottenuti in circa il 77% e 61% dei casi, rispettivamente (12).

Modalità di somministrazione

Esistono varie modalità di somministrazione dei batteriofagi come strategia terapeutica, tra cui la via topica (ad es, per le infezioni cutanee), aerosolica (ad es, per il trattamento delle infezioni polmonari), intra-articolare (ad es, per il trattamento delle infezioni di protesi ortopedica) o la via endovenosa, seppure quest’ultima utilizzata molto più raramente per il rischio di reazioni di ipersensibilità dovute al rapido rilascio di endotossine batteriche o componenti batterici in seguito alla lisi della cellula batterica stessa (1,12).

Una delle preoccupazioni maggiori nell’ambito della terapia fagica riguarda proprio la sicurezza. Tuttavia, le esperienze al momento presenti in letteratura mostrano come globalmente la terapia fagica, in quanto diretta esclusivamente nei confronti dell’host batterico e non nei confronti delle cellule eucariote umane, sia una strategia sicura. Anche il già citato studio multicentrico ha mostrato una elevata tollerabilità: gli eventi avversi descritti come severi (n=7) sono stati considerati infatti tutti come probabilmente non correlati alla somministrazione della terapia fagica, che comunque è stata interrotta in tutti i soggetti (12). Appare quindi necessario monitorare non solo l’efficacia ma anche la sicurezza della terapia fagica.

La terapia fagica in Italia

Al contrario di quanto accade in paesi come la Georgia o, all’interno dell’Europa, ad esempio in Belgio, al momento attuale la terapia fagica in Italia non è approvata, a causa di problemi normativi legati a percorsi regolatori per la cui soluzione si sta lavorando a livello europeo. In questo contesto, è stato recentemente pubblicato un capitolo generale nella farmacopea europea per determinare il framework della terapia fagica (13).

Nonostante queste difficoltà regolatorie, anche nel nostro paese è sempre più crescente l’interesse per la terapia fagica, con un crescente numero di pubblicazioni sia a livello pre-clinico che clinico.

A tal proposito, esistono delle esperienze preliminari sull’utilizzo della terapia fagica mediante approccio personalizzato anche in Italia.

Corbellino e coll. hanno descritto l’utilizzo di batteriofagi mediante somministrazione orale e intra-rettale come strategia di decolonizzazione in una paziente con colonizzazione rettale da KPC-3 K. pneumoniae (14); Cesta e coll. hanno descritto l’utilizzo di batteriofagi per via locale in aggiunta alla terapia sistemica con meropenem in un caso di infezione cronica da P. aeruginosa, riuscendo ad ottenere l’eradicazione dell’infezione in assenza di recidive a distanza di 2 anni. Le analisi in vitro hanno evidenziato una attività sinergica tra meropenem e batteriofago con eradicazione a 24 ore del biofilm di P. aeruginosa (6).

Conclusioni

Alla luce del globale aumento del fenomeno dell’antibiotico resistenza, trovare delle strategie terapeutiche complementari alla terapia antibiotica convenzionale appare estremamente urgente e prioritario.

In questo contesto, la terapia fagica personalizzata rappresenta uno degli sviluppi più importanti ed incoraggianti, come dimostrato dal crescente numero di esperienze cliniche nell’ambito di infezioni difficili da trattare, come quelle associate al biofilm o quelle causate da batteri MDR. Appare quindi necessario uniformare e regolamentare la normativa di accesso a tale terapia non solo a livello europeo, ma anche dei singoli paesi.

1. Cesta N, Di Luca M, Corbellino M, et al. Bacteriophage therapy: an overview and the position of Italian Society of Infectious and Tropical Diseases. Infez Med. 2020;28(3):322-331.
2. Tkhilaishvili T, Wang L, Perka C, et al. Using Bacteriophages as a Trojan Horse to the Killing of Dual-Species Biofilm Formed by Pseudomonas aeruginosa and Methicillin Resistant Staphylococcus aureus. Front Microbiol. 2020;11:695.
3. Leitner L, Ujmajuridze A, Chanishvili N, et al. Intravesical bacteriophages for treating urinary tract infections in patients undergoing transurethral resection of the prostate: a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(3):427-436.
4. Jault P, Leclerc T, Jennes S, et al. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(1):35-45.
5. Sarker SA, Sultana S, Reuteler G, et al. Oral Phage Therapy of Acute Bacterial Diarrhea With Two Coliphage Preparations: A Randomized Trial in Children From Bangladesh. EBioMedicine. 2016;4:124-37.
6. Cesta N, Pini M, Mulas T, et al. Application of Phage Therapy in a Case of a Chronic Hip-Prosthetic Joint Infection due to Pseudomonas aeruginosa: An Italian Real-Life Experience and In Vitro Analysis. Open Forum Infect Dis. 2023;10(2):ofad051.
7. Tkhilaishvili T, Potapov E, Starck C, et al. Bacteriophage therapy as a treatment option for complex cardiovascular implant infection: The German Heart Center Berlin experience. J Heart Lung Transplant. 2022;41(5):551-555.
8. Eskenazi A, Lood C, Wubbolts J, et al. Combination of pre-adapted bacteriophage therapy and antibiotics for treatment of fracture-related infection due to pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae. Nat Commun. 2022;13(1):302.
9. Ferry T, Kolenda C, Batailler C, et al. Phage Therapy as Adjuvant to Conservative Surgery and Antibiotics to Salvage Patients With Relapsing S. aureus Prosthetic Knee Infection. Front Med (Lausanne). 2020;7:570572.
10. Tkhilaishvili T, Winkler T, Müller M, et al. Bacteriophages as Adjuvant to Antibiotics for the Treatment of Periprosthetic Joint Infection Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2019;64(1):e00924-19.
11. Pirnay JP, Verbeken G. Magistral Phage Preparations: Is This the Model for Everyone? Clin Infect Dis. 2023;77(Suppl 5):S360-S369.
12. Pirnay JP, Djebara S, Steurs G, et al. Retrospective, observational analysis of the first one hundred consecutive cases of personalized bacteriophage therapy of difficult-to-treat infections facilitated by a Belgian consortium. medRxiv 2023.08.28.23294728.https://doi.org/10.1101/2023.08.28.23294728 (accesso 26 aprile 2024).
13. New general chapter on Phage therapy medicinal products (5.31) adopted and pre-published on the EDQM website. https://www.edqm.eu/en/-/new-general-chapter-on-phage-therapy-medicinal-products-5.31-adopted-and-pre-published-on-the-edqm (accesso 26 aprile 2024)
14. Corbellino M, Kieffer N, Kutateladze M, et al. Eradication of a Multidrug-Resistant, Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae Isolate Following Oral and Intra-rectal Therapy With a Custom Made, Lytic Bacteriophage Preparation. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1998-2001.