La terapia antiretrovirale (cART) ha trasformato il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) da una malattia letale a infezione cronica: i trattati hanno una spettanza di vita pressoché normale e una buona qualità della vita. Tuttavia, l’adesione a lungo termine alla terapia orale quotidiana rimane un notevole impegno per le persone affette da HIV (PLWH) (1). La mancata aderenza alla terapia antiretrovirale, purtroppo, porta allo sviluppo di resistenza ai farmaci, con conseguente progressione della malattia e ad un aumento della morbilità e della mortalità, fattori che sono stati tutti ridimensionati con lo sviluppo di nuovi farmaci in questa area terapeutica. La cART long-acting (ART-LA) è emersa come innovazione importante e un’alternativa promettente alla terapia orale quotidiana per migliorare i risultati del trattamento e ridurre alle PLWH il peso dell’aderenza alla ART, che attualmente rappresenta uno degli obiettivi più importanti da raggiungere (2).
Cabotegravir (CAB) e rilpivirina (RPV) sono i due farmaci che sono stati registrati per la prima volta come combinazione iniettabile a lunga durata d’azione (LAI) per il trattamento dell’HIV nei pazienti con virologie soppresse (3). In Italia, i due farmaci LA sono stati approvati in associazione il 18 maggio 2022.
Cabotegravir e rilpivirina possono essere somministrati sia per via orale quotidianamente, rispettivamente compresse da 30 mg e 25 mg, sia per via intramuscolare, rispettivamente iniezioni da 600 mg e 900 mg. Per iniziare questo regime long-acting (CAB/RPV-LA), a discrezione del medico, si può effettuare una fase orale di circa un mese (facoltativa), quindi una fase di induzione con le prime due iniezioni seguite a distanza di un mese dalla seconde, per passare infine alla fase di mantenimento con successive iniezioni effettuate ogni due mesi. La popolazione target per cui sono stati approvati è formata dagli adulti in soppressione virologica, in regime stabile, senza evidenza presente o passata di resistenza virale e di precedente fallimento virologico a inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) e/o inibitori delle integrasi (INSTI).
Esperienza nella pratica clinica reale
CAB/RPV-LA è emerso come un’alternativa promettente e può potenzialmente migliorare i risultati del trattamento e ridurre il peso dell’aderenza per le PLWH. Nonostante ciò, la ART-LA presenta ancora numerose sfide da affrontare per comprendere il potenziale di questa nuova associazione nella gestione clinica.
Il passo successivo, dopo la conferma della sua efficacia e sicurezza, sarà quello di analizzare le esperienze derivanti dall’uso di questa combinazione nella pratica clinica reale. Nelle coorti delle PLWH che stiamo seguendo, i potenziali candidati alla ART-LA sono molti. La loro scelta concreta di passare ad un trattamento per via parenterale in una struttura ospedaliera rimane un’incognita da valutare in real-life.
Nel nostro centro, in seguito alla disponibilità di CAB/RPV-LA nella nostra farmacia ospedaliera, è stato realizzato un ambulatorio infermieristico con personale dedicato e a ruolo con specifiche competenze, grazie all’esperienza maturata negli ultimi 6 anni, per il coinvolgimento in quattro studi randomizzati registrativi, partecipando ai quali ci è stato possibile trattare ed osservare 74 pazienti. Adeguare l’offerta assistenziale a questa nuova modalità di cura comporterà dei cambiamenti rilevanti delle attività ambulatoriali nei centri in cui ART-LA verrà fatta routinariamente.
L’ambulatorio infermieristico è aperto dal lunedì al sabato per permettere una ottimale gestione del paziente e facilitarne la corretta aderenza alla terapia, mettendo a disposizione una ampia fascia oraria, considerando anche gli aspetti logistici delle singole persone.
Nel primo anno presso il nostro centro sono stati trattati circa 300 pazienti. Numeri che indicano la grande attenzione per questo regime sia da parte dei pazienti che dei curanti, e rendono evidente come le strategie di perfezionamento dell’offerta di questo schema terapeutico sia una importante sfida per i prossimi anni.
Per questo motivo, abbiamo analizzato la coorte che ha iniziato in questo primo anno CAB/RPV-LA confrontandola con quella seguita per gli studi clinici in modo da poter valutare eventuali differenze e/o criticità. Ci aspettiamo che la selezione di PLWH motivate ed in un contesto favorevole dimostri che la ART-LA dia gli stessi risultati degli studi clinici randomizzati (Tabella 1).
Rispetto alla popolazione che era stata arruolata nei protocolli, i pazienti che hanno beneficiato del nuovo trattamento sono più anziani, ma presentavano delle omogeneità per caratteristiche demografiche, comorbilità e terapie concomitanti.
Ad un anno solo in 3 pazienti (1%) sono state interrotte le somministrazioni per via intramuscolare a causa di eventi avversi (1 dolore in sede di iniezione, 1 reazione allergica sospetta, 1 sospetta epatotossicità) ed il timing delle somministrazioni di CAB/RPV-LA è sempre stato rispettato, mantenendo la soppressione virologica in tutti i pazienti (nessuno dei pazienti che hanno iniziato il trattamento è andato incontro a fallimento virologico) ed una ottima risposta immunitaria.
Sicuramente identificare il candidato ottimale per CAB/RPV-LA è un fattore essenziale per il successo del trattamento con terapia iniettabile. Negli studi clinici, l’1,25% dei pazienti trattati con CAB/RPV-LA ogni 4 settimane o ogni 8 settimane ha manifestato fallimento virologico (4). I fattori associati al fallimento virologico includevano circa 2 mutazioni associate alla resistenza alla RPV, sottotipo A6/A1 dell’HIV-1 e/o BMI ³30 kg/m2 (5). Si stima che circa il 10% dei pazienti con HIV naïve all’ART presenti un genotipo di HIV al basale potenzialmente associato a fallimento virologico (6).
Si è deciso fin da subito di identificare dei criteri più stringenti rispetto alla scheda tecnica del farmaco al fine di identificare il candidato ideale e valutare nel tempo eventuali altre strategie. Questo aspetto è sicuramente stato un fattore determinante nell’attuale successo in termini virologici di questa nostra esperienza.
Tali criteri prevedevano che i pazienti si trovassero in soppressione virologica stabile con la disponibilità di due consecutive rilevazioni negli ultimi 6 mesi (VL <20 copie), non presentassero nella loro storia episodi di scarsa aderenza o sospensioni di terapie con NNRTI e fallimenti terapeutici pregressi, e valutando se le possibili resistenze avessero un impatto su farmaci in associazione assunti.
Abbiamo, inoltre, considerato con cautela i pazienti senza test di resistenza disponibile prima dell’inizio della cART (la proporzione di presenza della resistenza trasmessa ai farmaci antiretrovirali (TDR) NNRTI è ancora rilevante in Italia), a meno che non avessero nella loro storia terapeutica assunzione di rilpivirina con soppressione virologica ottimale.
Implementazione a livello locale
Nel nostro centro, l’istituzione di un ambulatorio infermieristico dedicato per le iniezioni e la programmazione del monitoraggio ad un mese e tre mesi dalla prima somministrazione, al fine di ridurre il numero di visite cliniche, ha consentito di offrire questo regime ad un numero significativo di pazienti e un corretto controllo clinico della popolazione trattata.
CAB/RPV-LA ha il potenziale di diventare un’opzione praticabile per una popolazione probabilmente più ampia di quanto attualmente realizzato. In particolare, nel nostro centro è stata somministrata con successo a pazienti anziani con buon stato immunologico, morbilità multiple e polifarmacia.
Inoltre, hanno potuto accedervi anche i pazienti con una storia più lunga di HIV ed esperienza con farmaci NNRTI, che non si potevano arruolare negli studi registrativi. Tuttavia, per confermare l’efficacia osservata negli studi clinici, sarà necessario seguire la coorte e raccogliere dati sull’efficacia e sulla sicurezza. Per valutare le migliori pratiche per l’implementazione in diversi contesti locali, saranno necessari dati provenienti da altri centri per un utile confronto.
- Nachega JB, Scarsi KK, Gandhi M, et al. Long-acting antiretrovirals and HIV treatment adherence. Lancet HIV. 2023;10(5):e332-e342.
- Piscaglia M, Cossu MV, Passerini M, et al. Emerging drugs for the treatment of HIV/AIDS: a review of 2019/2020 phase II and III trials. Expert Opin Emerg Drugs. 2021;26(3):219-230.
- FDA Approves Cabenuva and Vocabria for the Treatment of HIV-1 Infection | FDA. https://www.fda.gov/drugs/human-immunodeficiency-virus-hiv/fda-approves-cabenuva-and-vocabria-treatment-hiv-1-infection
- Highlights of Prescribing Information- Cabenuva. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKine; 2021.
- HHS Adults and Adolescents Antiretroviral Guidelines Panel Recommendation for the Long-Acting Injectable Antiretroviral Regimen of Cabotegravir and Rilpivirine. Available at: https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/adult-adolescent-arv/guidelines-adult-adolescent-arv.pdf. Ultimo accesso: ottobre 2023.
- F, et al. Exploring predictors of HIV-1 virologic failure to long-acting cabotegravir and rilpivirine: a multivariable analysis. AIDS 2021;35:1333-42.
