Studio MERINO: cambia oggi la strategia contro le betalattamasi...

Dagli anni ’90 ad oggi le betalattamasi a spettro esteso (ESBL) sono state descritte quale meccanismo di resistenza sempre più frequente in specie di enterobacteriaceae, ed in particolare in Escherichia coli e klebsiella species.

Uno degli aspetti più peculiari e preoccupanti fu il fatto che, ad esempio nei confronti delle cefalosporine, nelle infezioni gravi da stipiti di K. pneumoniae ESBL produttori (ESBL+) il fallimento clinico non solo era costante quando vi era una resistenza certa e documentata dai test in vitro, ma era anche inaccettabilmente frequente a fronte di una apparente sensibilità ai referti dei saggi microbiologici (1).

Anche sulla scorta delle prime osservazioni cliniche, i carbapenem sono sembrati i farmaci più efficaci nei confronti delle infezioni da enterobacteriaceae ESBL+ (ESBL-E), ma un loro impiego a volte esagerato ha corrisposto alla diffusione incontrollata di microrganismi resistenti a questi farmaci, oggi di frequente isolamento anche in istituti di assistenza cronica e in comunità, con una impressionante espansione delle antibiotico- resistenze, come illustrato nella Figura 1.

E’ noto purtroppo come oggi, soprattutto nei reparti ad alto rischio infettivo degli ospedali italiani, sono di frequente riscontro Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa carbapenem resistente, Stenotrophomonas maltophilia (specie intrisecamente carbapenem-resistente) oltre che K. pneumoniae resistente ai carbapenem in virtù di numerosi meccanismi di resistenza (produzione di enzimi idrolizzanti quali KPC, VIM, NDM, OXA 48 associati o meno a deficit di porine).

Di contro l’impiego di betalattamine associate a betalattamasi inibitore (BL-BLI), quali amoxacilinaacido clavulanico o, soprattutto, piperacillina-tazobactam (pip/tazo), è sembrato in alcuni studi protettivo verso la selezione di ESBL-E oltre che di enterobacteriaceae carbapenem-resistenti (CRE). Pertanto, soprattutto a partire dal 2012, sono stati eseguiti diversi studi osservazionali volti a stabilire se fosse possibile, in caso di documentata sensibilità in vitro, usare pip/tazo al posto dei carbapenem per infezioni sicuramente gravi come le batteriemie sostenute da ESBL-E.

Gli studi clinici

La Tabella 1 riassume i dati degli studi (tutti osservazionali e retrospettivi) più significativi (2). In alcuni è stato scelto come riferimento l’efficacia della terapia empirica, in altri la terapia mirata precoce, instaurata cioè entro 72 ore dalla positività delle prime emocolture. Tra le variabili considerate in Tabella 1 vi sono la sorgente della batteriemia (meno gravi le infezioni urinarie e biliari), la criticità o meno del paziente (esemplificato dal ricovero o meno in Terapia Intensiva), la specie di ESBL-E coinvolta (E. coli, più “benigna”, verso K. pneumoniae, più virulenta).

L’end point primario di riferimento è la mortalità, in genere a 30 giorni. In generale in tutti gli studi, tranne due, sembrerebbe non esserci differenza significativa in termini di mortalità sia con la terapia empirica che mirata. Il più rappresentativo, e di gran lunga il più ampio come casistica, è a mio parere lo studio di Gutierrez-Gutierrez et al, (3) una indagine retrospettiva osservazionale, multicentrica in cui il confronto è stato condotto sia in una coorte di 365 pazienti valutati per la terapia empirica sia in una coorte di 601 pazienti analizzati per la terapia mirata precoce. In pratica in entrambe le coorti i fattori associati a miglior prognosi sono stati prevalenti: l’incidenza di infezioni urinarie e biliari è stata uniformemente intorno al 60% e l’isolamento di E. coli è stato intorno al 70%. Viceversa, l’evento infettivo in un paziente critico degente in Terapia Intensiva è stato registrato solo in una ridotta percentuale di casi (<15%). In questo contesto la mortalità associata è stata del tutto simile nelle due coorti di studio nel confronto tra terapia con BL/BLI o con carbapenem.

Lo studio di Gudiol et al, (4) è stato disegnato in maniera simile allo studio di Gutierrez-Gutierrez et al, ma condotto in pazienti ematologici resi neutropenici dal trattamento citostatico: le infezioni urinarie e biliari sono state molto poche (<7%) verosimilmente in rapporto al fatto che in questi soggetti la batteriemia in genere origina dal tratto gastrointestinale danneggiato dal trattamento citostatico. Per contro, E. coli è stato di nuovo il patogeno prevalente (70%) e quindi i risultati finali in termini di mortalità sono stati del tutto sovrapponibili tra i gruppi di pazienti trattati con BL/BLI o con carbapenem.

Al contrario, due studi monocentrici hanno osservato una significativa superiorità del carbapenem: giova sottolineare che in entrambi gli studi sono state osservate percentuali di infezioni da E. coli e/o batteriemie di origine urinaria o biliare nettamente inferiori rispetto alle altre esperienze cliniche. In particolare nello studio più completo, di Tamma et al (5), le prime erano solo il 31%, le seconde erano meno del 30% e sempre circa un terzo erano le infezioni contratte in Terapia Intensiva (contro una percentuale mediamente <20% in tutti gli altri studi ove era evidente una pari efficacia tra carbapenem e BL/BLI): un contesto più difficile in cui pip/tazo non è risultato così efficace come carbapenem (!).

Lo studio MERINO

Sebbene si noti in Tabella 1 un possibile trend a favore di una equivalenza in efficacia nei confronti delle infezioni gravi da ESBL-E tra carbapenem e BL/BLI, manca di fatto una evidenza solida quale può essere fornita solo da un trial multicentrico prospettico randomizzato con disegno idoneo a stabilire la non inferiorità di pip/tazo (il farmaco più rappresentativo tra i BL/BLI) rispetto a meropenem (il carbapenem più utilizzato).

Questo studio, chiamato MERINO, il cui protocollo è stato pubblicato nel febbraio 2015 (6), si è concluso recentemente ed i dati conclusivi sono stati presentati in forma preliminare al 28° Congresso della Società Europea di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ESCMID) (Madrid, 21-24 aprile 2018). Le infezioni considerate sono state solo le batteriemie da ceppi di E. coli o Klebsiella spp ESBL produttori. Pianificato inizialmente in Australia, Nuova Zelanda e Singapore è stato poi esteso anche in alcuni ospedali in Europa e Nord America. Obiettivo primario dello studio è stata la mortalità a 30 giorni; obiettivi secondari hanno incluso efficacia clinica e microbiologica e superinfezione da C. difficile.

Coerentemente a quanto illustrato in precedenza, lo studio ha previsto una stratificazione dell’arruolamento per specie microbica isolata (E. coli versus Klebsiella), gravità clinica (secondo Pitt bacteremia score) e sito di infezione da cui origina la batteriemia (infezioni urinarie e biliari verso altre sorgenti).

Da febbraio 2014 a luglio 2017 sono stati arruolati 391 pazienti su 1.646 che sono entrati in una procedura di screening: per la analisi sono stati alla fine giudicati idonei 379. In particolare, alla analisi modified intention to treat, 188 pazienti sono stati arruolati nel braccio pip/tazo e 191 nel braccio meropenem. Il 60% delle batteriemie erano secondarie ad infezione del tratto urinario e ben l’87% erano causate da E. coli: due condizioni che avrebbero dovuto essere favorevoli all’equivalenza fra i due regimi, almeno sulla base degli studi osservazionali retrospettivi elencati in Tabella 1. Sorprendentemente, invece, la mortalità a 30 giorni è stata significativamente superiore (p= 0.002) nel braccio pip/tazo (12.3%) rispetto al carbapenem (3.6%).

Il commento

Quali potrebbero essere i limiti di questo studio, che comunque ha un disegno assolutamente rigoroso? Un aspetto forse non di secondo piano è che oltre il 40% dei casi sono pervenuti da tre ospedali in Singapore su un totale di 32 siti di arruolamento in 9 paesi. Quindi vi potrebbe essere un bias legato alla possibilità che ESBL-E con betalattamasi più performanti su pip/tazo (anche se non portano ad una definitiva resistenza documentabile in vitro) possano essere state prevalenti in questi tre centri.

Non vi è stato, poi, un controllo sulla formulazione “brand” o generica degli antibiotici utilizzati nel trial. Ad esempio i siti italiani aderenti allo studio hanno usato le formulazioni generiche ed è molto probabile che altrettanto sia stato fatto negli altri centri. E’ riportato che la potenza dei generici di pip/tazo può variare da -5 a -42 rispetto alla formulazione brand: questo ad esempio non si verifica per meropenem per il quale sembra non vi siano differenze significative tra generici e brand (7). Quindi sarebbe interessante conoscere la potenza del generico usato nei tre ospedali di Singapore dove si è concentrata buona parte della casistica.

Alla fine, tuttavia, anche questo è un elemento a favore di carbapenem che, comunque, in un contesto ad elevato rischio di mortalità, mette clinico e paziente al riparo da pericolose situazioni legate all’inadeguatezza della formulazione farmaceutica del generico.

Per ora le conclusioni riportate nel riassunto agli atti del congresso recitano lapidarie: “piperacillina/ tazobactam come terapia mirata delle batteriemie causate da E. coli e Klebsiella resistenti alle cefalosporine di terza generazione (e quindi ESBL+) è risultata inferiore a meropenem e dovrebbe esserne evitato l’impiego terapeutico in questo contesto”. Altri aspetti di questo importante studio saranno meglio delineati quando sarà finalmente pubblicato.

Bibliografia

1. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious Infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum b June 2001, p. 2206-2212 Vol. 39, -lactamases: implications for the Clinical Microbiology Laboratory. J Clin Microbiol. 2001; 39:2206-2212.
2. Rodriguez Bano J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, et al. Treatment of infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev 2017; 31:1-42.
3. Gutiérrez-Gutiérrez B, Pérez-Galera S, Salamanca E, et al. A multinational, preregistered cohort study of _-lactam/_-lactamase inhibitor combinations for treatment of bloodstream infections due to extended-spectrum-lactamase producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:4169-4179.
4. Gudiol C, Royo-Cebrecos C, Abdala E, et al. Efficacy of Beta-lactam/Beta-lactamase inhibitor combinations for the treatment of bloodstream infection due to extended-spectrum-Beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in hematological patients with neutropenia. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:164-172.
5. Tamma PD, Han JH, Rock C, et al. Carbapenem therapy is associated with improved survival compared with piperacillin-tazobactam for patients with extended-spectrum-lactamase bacteremia. 2015. Clin Infect Dis 60:1319-1325.
6. Harris PN, Peleg AY, Iredell J, et al. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2015; 16:24.
7. Jones RN, Sader HS, Flamm RK, et al. More potency assay results for generic non-USA lots of piperacillin/tazobactam and initial reports for generic meropenem compounds marketed in the USA. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76:110-112.