Quali opzioni per il trattamento delle infezioni gravi da...

Pseudomonas aeruginosa è una causa comune di gravi infezioni associate all’assistenza sanitaria, tra cui la polmonite nosocomiale e le batteriemie (1). Nel corso degli ultimi anni si è osservato un progressivo aumento delle infezioni
da P. aeruginosa multi-antibiotico resistente (MDR), con la conseguente comparsa di una serie di importanti problematiche relative alla scelta e alla tempistica del trattamento antibiotico più adeguato, cosi come al dosaggio e alle modalità di infusione dello stesso (1). Scopo di questa revisione è di descrivere gli approcci terapeutici ottimali (Tabella 1) alle infezioni da P. aeruginosa, con particolare attenzione alla gestione dei ceppi multi-antibiotico resistenti.

Terapia empirica

Diversi studi che includono pazienti con gravi infezioni da P. aeruginosa hanno documentato alti tassi di mortalità se la terapia antibiotica empirica non era appropriata secondo i test di suscettibilità in vitro. Pertanto, la somministrazione precoce di un’adeguata terapia antibiotica presenta notevoli implicazioni cliniche, soprattutto quando l’infezione si verifica in pazienti gravi con importanti comorbidità o immunosoppressione (1). Nel momento in cui si decide di impostare un trattamento antibiotico empirico nei confronti di P. aeruginosa, i clinici dovrebbero considerare i seguenti aspetti: (i) le patologie di base del paziente; (ii) il tipo di infezione; (iii) la gravità della presentazione clinica; e (iv) l’eventuale presenza di allergie. Si dovrebbe inoltre considerare anche il rischio di sviluppare un’infezione da un ceppo di P. aeruginosa MDR, soprattutto nel caso in cui il paziente presenti una storia di recente colonizzazione da P. aeruginosa MDR, abbia già ricevuto un trattamento con un β-lattamico anti-Pseudomonas nei 3 mesi precedenti o sia ricoverato in un reparto ospedaliero con una prevalenza di ceppi di P. aeruginosa MDR superiore al 15-20% (1-3). Tutte queste variabili devono essere attentamente considerate al fine di individuare il trattamento antibiotico empirico più adeguato a ogni singolo paziente (Figura 1).

Per quanto riguarda il tipo di infezione, P. aeruginosa dovrebbe essere coperto empiricamente in tutti i pazienti con polmonite acquisita in ambito ospedaliero, nei pazienti con neutropenia febbrile, e nella maggior parte dei casi di pazienti critici con sepsi di origine sconosciuta (1). D’altra parte, per quei pazienti con infezioni acquisite in comunità, la terapia empirica con un agente anti-Pseudomonas dovrebbe essere impostata solo nei casi in cui P. aeruginosa è altamente probabile, in funzione dei dati epidemiologici o di specifici fattori di rischio (1, 4, 5). Data la crescente resistenza agli antibiotici (6), le infezioni gravi sospettate di essere causate da P. aeruginosa dovrebbero essere empiricamente trattate con almeno due agenti di classi diverse, in attesa dei dati di suscettibilità in vitro (1). Il razionale della doppia copertura antibiotica è quello di aumentare la probabilità che il trattamento antibiotico empirico sia attivo contro P. aeruginosa, specialmente nei contesti epidemiologici ad alto rischio di resistenza antimicrobica. Tuttavia, al fine di bilanciare il beneficio di un’adeguata terapia antibiotica precoce e il rischio di selezionare nuove resistenze, si raccomanda una rapida de-escalation a un regime di mono-terapia, non appena sia disponibile l’antibiogramma dell’isolato.

Per quanto riguarda le classi di antibiotici (Figura 1), i β-lattamici (ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam, carbapenemici, piperacillina-tazobactam o ceftazidime, cefepime) costituiscono la “spina dorsale” del regime anti-Pseudomonas. In questo senso un approccio pratico potrebbe consistere nella somministrazione di un β-lattamico anti-Pseudomonas (possibilmente diverso da quello ricevuto nei 3 mesi precedenti) e di un secondo agente, quale un aminoglicoside, la fosfomicina, la colistina o un fluorochinolone (scelto in base al tasso di resistenza locale), soprattutto quando i pazienti sono ricoverati in unità dove più del 15-20% dei gram-negativi sono resistenti ai farmaci utilizzati come “spina dorsale” del trattamento.

Terapia definitiva

Una volta ottenuta l’identificazione microbiologica definitiva, la terapia antibiotica dovrebbe essere modulata in funzione dell’antibiogramma, utilizzando un solo antibiotico da scegliere in funzione della più alta attività antimicrobica in vitro e della più bassa propensione a selezionare resistenze in vivo (7). Le raccomandazioni di terapia antibiotica per le infezioni da P. aeruginosa più frequenti sono elencate nella Tabella 1. Oltre ad un’adeguata copertura antibiotica, i medici devono essere consapevoli che altri fattori quali un adeguato dosaggio ed un intervallo di somministrazione ottimale rappresentano fattori chiave che influenzano fortemente l’evoluzione clinica del paziente (Tabella 1).

A nostro parere, il modo migliore per ottimizzare il dosaggio degli antibiotici β-lattamici può essere l’uso di un’infusione prolungata o continua con l’uso di una dose da carico per garantire il raggiungimento anticipato dei parametri farmacocinetici/farmacodinamici ottimali (8). Inoltre, se disponibile nel proprio ospedale, incoraggiamo anche l’uso di routine del monitoraggio terapeutico dei farmaci.

Nuovi farmaci anti-Pseudomonas

Ceftolozano-tazobactam è il β-lattamico, attualmente disponibile sul mercato, con la piu potente attività in vitro ed in vivo nei confronti di P. aeruginosa MDR. (9). Il farmaco è al momento approvato al dosaggio di 1.5 g ogni 8 ore per il trattamento delle infezioni complicate intra-addominali (cIAI) e del tratto urinario (cUTI) (9). Inoltre, visti i risultati del trial clinico ASPECT-NP, ceftolozano-tazobactam è stato anche recentemente approvato, al dosaggio di 3 g ogni 8 ore, per il trattamento delle polmoniti nosocomiali, compresa la polmonite associata alla ventilazione meccanica (9). Nel corso degli ultimi anni sono stati pubblicati diversi lavori relativi all’esperienza accumulata nella pratica clinica diaria relativa al trattamento delle infezioni gravi da P. aeruginosa con questa nuova molecola. A tal proposito, in un recente studio clinico multicentrico italiano, è stata descritta l’evoluzione clinica di 101 pazienti con infezioni gravi da P. aeruginosa trattate con ceftolozano-tazobactam. In questo studio, la maggior parte dei pazienti era affetto da una polmonite nosocomiale (31,7%) seguita da un’infezione di cute e tessuti molli (20,8%), cITU (13,9%), cIAI (12,9%), osteomieliti (8,9%) e batteriemie primarie (5,9%). Nonostante più della metà dei ceppi di P. aeruginosa fosse multi-antibiotico resistente, il successo clinico complessivo è stato dell’83,2%, mentre gli eventi avversi lievi sono stati riportati solo in tre pazienti (10).

Ceftazidime-avibactam è la combinazione tra un vecchio β-lattamico (ceftazidime) con un nuovo inibitore delle β-lattamasi (avibactam). Questo farmaco presenta un alto livello di attività in vitro nei confronti di P. aeruginosa, come suggerito da studi di sorveglianza che riportano tassi di suscettibilità superiori al 90% (11). L’aggiunta di avibactam, ripristina infatti l’attività di ceftazidime contro i ceppi di P. aeruginosa, specialmente per quelli con AmpC depresso (12). Ceftazidime-avibactam è attualmente approvato al dosaggio di 2,5 g ogni 8 ore per il trattamento delle cITU, cIAI, delle polmoniti nosocomiali, compresa la polmonite associata alla ventilazione meccanica, e per tutte le infezioni da germi gram-negativi con limitate opzioni terapeutiche (12).

Imipenem-relebactam è il risultato della combinazione tra un carbapenemico e un nuovo potente inibitore della β-lattamasi non-β-lattamico (12). Imipenem-relebactam è attualmente approvato per il trattamento delle cIAI e cITU oltre che delle polmoniti nosocomiali, compresa la polmonite associata alla ventilazione meccanica. Recentemente è stata dimostrata la sua azione contro ceppi resistenti sia a ceftolozano-tazobactam che a ceftazidime-avibactam, a causa di AmpC o di carbapenemasi di classe A. Tuttavia, imipenem-relebactam non è attivo contro i ceppi di P. aeruginosa produttori di β-lattamasi di classe B e classe D (12). 

Cefiderocol è una nuova cefalosporina siderofora con meccanismo di azione a “cavallo di Troia”, che agisce contro tutte le classi di carbapenemasi, mutazioni dei canali porinici e sovraespressione della pompa di efflusso (12). Cefiderocol è stato approvato per le infezioni cITU, polmoniti nosocomiali e per le infezioni gravi da gram-negativi aerobi con limitate opzioni terapeutiche: ha dimostrato una potente attività in vitro nei confronti di ceppi di P. aeruginosa resistente ai carbapenemi e, ad oggi, viene utilizzato con successo come trattamento compassionevole in gravi infezioni causate da ceppi da P. aeruginosa MDR (12).

Altri nuovi farmaci come plazomicina e aztreonam-avibactam possono essere utili nei confronti di P. aeruginosa MDR, ma sono necessari studi futuri nell’uomo (12).

Bibliografia

1. Bassetti M, Vena A, Croxatto A, et al . How to manage Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs Context. 2018;7:212527.
2. Mensa J, Barberan J, Soriano A, et al. Antibiotic selection in the treatment of acute invasive infections by Pseudomonas aeruginosa: Guidelines by the Spanish Society of Chemotherapy. Rev Esp Quimioter. 2018;31:78-100.
3. Bassetti M, Carnelutti A, Peghin M. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gram-negative bacterial infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017;15:55-65.
4. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, et al. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. The Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 1998;26:811-38.
5. Restrepo MI, Babu BL, Reyes LF, et al. Burden and risk factors for Pseudomonas aeruginosa community-acquired pneumonia: a multinational point prevalence study of hospitalised patients. Eur Respir J. 2018;52.
6. Giani T, Arena F, Pollini S, et al. Italian nationwide survey on Pseudomonas aeruginosa from invasive infections: activity of ceftolozane/tazobactam and comparators, and molecular epidemiology of carbapenemase producers. J Antimicrob Chemother. 2018;73:664-71.
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8. Vardakas KZ, Voulgaris GL, Maliaros A, et al. Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal beta-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Infect Dis. 2018;18:108-20.
9. Giacobbe DR, Bassetti M, De Rosa FG, et al. Ceftolozane/tazobactam: place in therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018;16:307-20.
10. Bassetti M, Castaldo N, Cattelan A, et al. Ceftolozane/tazobactam for the treatment of serious Pseudomonas aeruginosa infections: a multicentre nationwide clinical experience. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:408-15.
11. Huband MD, Castanheira M, Flamm RK, et al. In Vitro Activity of Ceftazidime-Avibactam against Contemporary Pseudomonas aeruginosa Isolates from U.S. Medical Centers by Census Region, 2014. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:2537-41.
12. Bassetti M, Peghin M, Vena A, et al Treatment of Infections Due to MDR Gram-Negative Bacteria. Front Med (Lausanne). 2019;6:74.