Polmonite fulminante da GAS e viaggi in aereo: esiste un legame...

Streptococcus pyogenes (Streptococco di gruppo A di Lancefiled o GAS) è una causa non comune di polmonite acquisita in comunità, con un'incidenza annuale riportata nel 1999 in Ontario (Canada) di 0,35 per 100.000 persone e un tasso di mortalità del 38% (1). Nel 2014 abbiamo descritto due casi di polmonite emorragica rapidamente fatale da GAS che si sono verificati dopo un viaggio in aereo, ricoverati in due ospedali universitari romani (2). Nel febbraio 2015 abbiamo osservato un altro caso di polmonite da GAS (paziente 3, Tabella 1).

Si trattava di un uomo irlandese di 50 anni che si era presentato presso il Pronto Soccorso per febbre, tosse, dispnea ed emottisi, comparse poco dopo un volo continentale da Dublino a Roma. Il paziente era stato ricoverato e sottoposto immediatamente a intubazione orotracheale per insufficienza respiratoria e shock settico. Una tomografia computerizzata (TC) mostrava consolidamenti multipli diffusi con broncogramma aereo in entrambi i polmoni e versamento pleurico bilaterale (Figura 1). L'esame microbiologico di espettorato e le emocolture mostravano la crescita di S. pyogenes. Le caratteristiche demografiche, il trattamento, il decorso e l’esito clinico dei tre pazienti sono riassunti nella Tabella 1. I due casi descritti precedentemente furono causati dal clone GAS ipervirulento emm1, individuato utilizzando la tipizzazione emm (2): i due ceppi furono anche testati per multipli geni di virulenza mediante PCR e risultarono identici per quanto riguardava il genotipo spe (speA+, speB+, speC–, speG+, speI–, speJ+, smeZ+, ssa–), la presenza dei geni SLO, sagA, sagBC e sda1 e l'assenza dei geni PAM, prtF e sof. Inoltre presentavano il gene della peptidasi C5a streptococcica, un fattore adesivo/invasivo altamente specifico con attività proteasica che mostrava un'alta omologia di sequenza con i geni descritti in altri ceppi di S. pyogenes depositati in GeneBank (1).

I meccanismi patogenetici della polmonite da GAS non differiscono da quelli comunemente riconosciuti in altre forme di polmonite acquisita in comunità per le quali è già nota una correlazione "occasionale" con i parametri di ventilazione impostati sui voli commerciali (3). Tuttavia, due considerazioni sono obbligatorie: in primo luogo, la polmonite da GAS si verifica a tassi di incidenza molto bassi nella popolazione generale, a differenza della polmonite sostenuta da altri agenti eziologici più comuni come Streptococcus pneumoniae o i virus respiratori; in secondo luogo, per quanto ne sappiamo, i soli casi di polmonite da GAS documentati in due grandi ospedali di Roma dal 2011 al 2015 si sono manifestati in tre pazienti che avevano in comune un viaggio in aereo. Il periodo di incubazione della faringite da GAS è di 2-4 giorni (1), pertanto il paziente 1, il quale aveva manifestato i segni e i sintomi di polmonite circa un’ora dopo l’atterraggio, in seguito a un volo della durata di due ore, aveva verosimilmente acquisito l’infezione prima del viaggio; lo stesso era avvenuto per il paziente 3 (Tabella 1). Il paziente 2, ricoverato tre giorni dopo l'atterraggio, potrebbe aver acquisito l'infezione durante il volo (Tabella 1).

Ipotesi patogenetiche

Si potrebbe dunque ipotizzare che le condizioni dell'aria su un aeromobile abbiano un ruolo nella patogenesi della polmonite da GAS. Ciò potrebbe essere dovuto a una combinazione di fattori correlati all'ospite e ai batteri, che dipendono, almeno in parte, dall'umidità dell'aria e dalla pressione parziale di ossigeno impostata in cabina. In particolare, considerando la durata dei voli e il tempo di insorgenza della polmonite da GAS nei tre pazienti (Tabella 1), i passeggeri già colonizzati da GAS o con polmonite da GAS in fase precoce asintomatica potrebbero sviluppare la malattia o mostrare una progressione della malattia più rapida a causa delle condizioni dell'aria sull'aereo (pazienti 1 e 3); alternativamente, le caratteristiche dell'aria nella cabina dell'aereo potrebbero favorire la trasmissione di GAS nei passeggeri che sviluppano la polmonite da GAS dopo qualche giorno dall’atterraggio (paziente 2).

I bassi livelli di umidità relativa, come quelli comunemente riscontrati nelle cabine degli aerei, aumentano la probabilità di infezioni delle vie aeree superiori e inferiori e di polmonite (3) poiché compromettono le difese delle vie aeree. La vasocostrizione e la conseguente riduzione del flusso sanguigno nelle vie aeree, dovute alla ridotta umidità relativa, comportano danni a carico delle cellule epiteliali e alterazione dell'integrità dell’epitelio pseudostratificato (4). Inoltre, la bassa umidità dell'aria provoca deterioramento delle tight junctions intercellulari e induce morte cellulare (5). In aggiunta, la disidratazione delle cellule epiteliali può innescare la liberazione di citochine pro-infiammatorie con danno tissutale (5).

Tra le citochine secrete, il fattore di crescita trasformante (TGF)-β potrebbe avere un ruolo prominente, favorendo la polmonite da GAS mediante l’induzione di geni, tra i quali il gene della fibronectina (6). Infatti, il 60% della capacità di adesione di GAS alle cellule epiteliali dipende da adesine che si legano alla fibronectina (1).

La bassa umidità relativa sembra in realtà ridurre la virulenza di GAS a causa della disidratazione della capsula (7). Al tempo stesso, però, la bassa umidità può aumentare l'evaporazione e promuovere la trasformazione delle goccioline respiratorie che si trovano in fase di droplet in goccioline microscopiche (aerosol) che contengono streptococchi del gruppo A vitali ma metabolicamente inattivi; le goccioline aerosolizzate si caratterizzano per la capacità di dispersione a maggiore distanza rispetto alle goccioline droplet (3). Dopo l'inalazione, le particelle di aerosol possono essere nuovamente umidificate e fondersi tra loro in particelle più grandi le quali si depositano nelle vie respiratorie superiori (8).

La reidratazione potrebbe consentire la riattivazione del GAS con pieno ripristino della virulenza (7). La crescita ottimale di S. pyogenes a 37,0°C avviene in ambiente contenente livelli di ossigeno (2-10%, 15-76 mmHg) inferiori rispetto all'aria ambiente, ovvero in condizioni di microaerofilia, con il 5-10% di CO2 (9). Valori simili di pressione parziale di ossigeno sono riscontrati negli alveoli polmonari dei passeggeri che viaggiano su aeroplani commerciali, i quali sono pressurizzati solo fino a un'altitudine di 1800-2500 metri sul livello del mare (10). Infatti, secondo l'equazione del gas alveolare pAO2 ~ FiO2 (PATM - pH2O) - paCO2 / RQ (dove: pAO2 è la pressione parziale di ossigeno alveolare; FiO2 è la proporzione di ossigeno nell'aria inspirata; PATM è la pressione atmosferica; pH2O è la pressione di vapore saturo dell’acqua a temperatura corporea, ovvero 47 mmHg; paCO2 è la pressione parziale di anidride carbonica arteriosa a temperatura corporea, ovvero 40 mmHg; RQ il quoziente respiratorio, ovvero 0,7-1,0), la pressione parziale di ossigeno nel gas alveolare dei passeggeri a bordo di un aereo varia da 58 mmHg a 69 mmHg. Questi valori sono molto vicini a quelli che favoriscono la crescita ottimale di S. pyogenes in vitro. Fogg e colleghi hanno dimostrato che in seguito all’attivazione del gene rofA, che si verifica in condizioni di anaerobiosi, GAS è in grado di esprimere costitutivamente la proteina F la quale si lega alla fibronectina (11). Tale attivazione potrebbe giocare un ruolo cruciale nella patogenesi delle infezioni respiratorie che potrebbero potenzialmente svilupparsi nei passeggeri che viaggiano su un aereo commerciale con le condizioni dell'aria atmosferica sopra menzionate.

In conclusione, durante un periodo di quattro anni, come quello descritto in questo articolo, ben tre casi di polmonite fulminante da GAS con insorgenza subito dopo un viaggio in aereo sono stati osservati in due ospedali universitari in Roma. Questi elementi, insieme alle evidenze sopra riportate, rendono suggestiva l’ipotesi di un possibile collegamento tra la patogenesi della polmonite da GAS e le caratteristiche dei sistemi di aerazione nelle cabine degli aerei di linea.

1. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, Eighth Edition. Saunders, an Imprint of Elsevier Inc., 2015.
2. Santagati M, Spanu T, Scillato M, et al. Rapidly fatal hemorrhagic pneumonia and group A Streptococcus serotype M1. Emerg Infect Dis. 2014; 20(1):98-101.
3. Walkinshaw DS. Germs, ventilation, occupancy density and exposure duration: a thirteen setting pathogen inhalation comparison. American Society of Heating, Refrigerating and Air-Conditioning Engineers, Inc. (www.ashrae.org). Published in ASHRAE IAQ Conference 2010 CD.
4. Le Merre C, Kim HH, Chediak AD, Wanner A. Airway blood flow responses to temperature and humidity of inhaled air. RespirPhysiol. 1996; 105(3):235-9.
5. Chidekel A, Zhu Y, Wang J, et al. The effects of gas humidification with high-flow nasal cannula on cultured human airway epithelial cells. Pulm Med. 2012, 2012:380686.
6. Kaminski N, Allard JD, Pittet JF, et al. Global analysis of gene expression in pulmonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis. Proc Natl AcadSci USA. 2000; 97(4):1778-83.
7. Srisuparbh K, Sawyer WD. Effect of exposure to the atmosphere on the infectivity of group A streptococci. Infect Immun, 1972; 5(2):176-9.
8. Hall CB. The spread of influenza and other respiratory viruses: complexities and conjectures. Clin Infect Dis. 2007; 45(3):353-9.
9. Gera K, McIver KS. Laboratory growth and maintenance of Streptococcus pyogenes (the Group A Streptococcus, GAS). Curr Protoc Microbiol. 2013; 30: Unit 9D.2.
10. Peacock AJ. ABC of oxygen: oxygen at high altitude. BMJ. 1998; 317(7165):1063-6.
11. Fogg GC, Caparon MG. Constitutive expression of fibronectin binding in Streptococcus pyogenes as a result of anaerobic activation of rofA. J Bacteriol. 1997; 179(19):6172-80.
12. Muller MP, Low DE, Green KA et al. Clinical and epidemiologic features of group A streptococcal pneumonia in Ontario, Canada. Arch Intern Med. 2003; 163(4):467-72.