L’infezione da SARS-CoV-2, identificata e caratterizzata dal punto di vista eziologico per la prima volta in Cina nel dicembre 2019, è attualmente responsabile di una drammatica pandemia. In considerazione della gravità dell’infezione, e del suo andamento imprevedibile, la comunità scientifica internazionale ha inizialmente affrontato la questione terapeutica relativa all’infezione da SARS-CoV-2 in maniera empirica, utilizzando farmaci antivirali e anti-infiammatori sulla scorta di precedenti esperienze nei confronti di altri Coronavirus, oppure su esperienze limitate a studi in vitro o su modelli animali ed ancora sulla base di quanto noto nella sindrome da rilascio citochinico (cytokine release syndrome, CRS).
Pragmatismo come unica strada percorribile?
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Il progresso della scienza si basa su risultati sperimentali provati, ripetibili e giudicati attendibili dalla comunità scientifica: questo ha validità in circostanze ordinarie ma di fronte ad una pandemia dalle dimensioni enormi, da un esito incerto e dalle conseguenze potenzialmente devastanti, la conduzione di sperimentazioni scientifiche inoppugnabili non sempre è percorribile. Certo, possiamo e dobbiamo farlo nel migliore dei modi anche in circostanze che si evolvono rapidamente e sono imprevedibili. Questo nuovo Coronavirus ci mette ancora maggiormente alle corde in quanto è sì un virus, dotato di un corredo enzimatico specifico, ma esprime la sua potenzialità patogena attraverso una cascata di citochine pro-infiammatorie, con conseguente attivazione di meccanismi di attivazione piastrinica a livello sistemico (argomento che però non è oggetto di questo editoriale). Quindi, quale strada sarebbe meglio percorrere? Colpire il virus o le sue conseguenze? “Il meglio è nemico del bene” (Voltaire). In altre parole – ma ce ne potrebbero essere mille – meglio perseguire un bersaglio virale, possibilmente comune ad altri virus già studiati, o intuire e perseguire il blocco di una via infiammatoria? Da qui sono derivate una serie di terapie per uso compassionevole con farmaci, inizialmente destinati ad altri scopi, con la brillante intuizione di bloccare o perlomeno rallentare la CRS.
Rapidità o completezza?
Nelle fasi inziali di una pandemia, come è avvenuto in Cina a metà gennaio – pochi giorni dopo che l’agente eziologico di COVID-19 era stato isolato e sequenziato – l’elemento cruciale per l’inizio di un trattamento sperimentale è la velocità, nel disegno del trial, nel reclutamento dei soggetti, nella conduzione e nel doveroso monitoraggio. Già in situazioni precedenti, ad esempio nell’epidemia da Ebolavirus del 2014 nell’Africa Sub-Sahariana, ottenere dati utili – di cui possano beneficiare altri pazienti – da una sperimentazione clinica controllata è stato estremamente difficile. Ulteriore elemento che complica la questione: le epidemie mediate da virus che causano febbri emorragiche sono assolutamente devastanti ma possono apparire e scomparire improvvisamente e quindi non lasciano molto tempo per disegnare lucidamente una sperimentazione farmacologica. Quindi è comprensibile che, in passato per Ebola ed ora per SARSCoV-2, si impieghino i farmaci il più rapidamente possibile, in base ad un’intuizione clinica scientificamente argomentata, per poi approntare sperimentazioni cliniche a tutto tondo. Nella pandemia in cui ci troviamo, ciò è avvenuto per lopinavir, potenziato da ritonavir, un inibitore della proteasi che tante vite ha salvato all’inizio dell’infezione da HIV/AIDS, e per remdesivir, un analogo nucleosidico che è stato impiegato con buoni risultati nella malattia da Ebolavirus.
Necessaria regolamentazione
Quasi immediatamente ci si è resi conto, sia la livello nazionale che sovra-nazionale, che non era possibile, nella situazione corrente, mantenere le stesse regole indicate per sperimentare un farmaco, o una combinazione di farmaci, diretti contro SARSCoV-2. All’inizio si sono percorse strade quali l’uso off-label, in parallelo all’uso compassionevole, di un farmaco fornito dall’azienda produttrice. Il ruolo dei Comitati Etici Indipendenti, presenti abbastanza capillarmente in tutta Italia, è stato encomiabile nel facilitare l’uso dei farmaci istantaneamente dopo l’inizio travolgente dell’epidemia. Nella fase immediatamente successiva, in cui è stato possibile attuare una organizzazione più accurata, si è capito che l’iter di approvazione non avrebbe corrisposto efficacemente all’esigenza degli sperimentatori. Per questo motivo è stata individuata una procedura semplificata per gli studi e gli usi compassionevoli da parte di AIFA, inizialmente a metà marzo ed aggiornata il 7 aprile. Il lavoro necessario per sottomettere la richiesta di approvazione di una strategia terapeutica è ancora molto – seppur semplificato – e a volte non immediatamente conciliabile con il lavoro clinico che rimane di notevole impatto, sia fisicamente che psicologicamente, sui medici. Molte buone idee con un fondamento scientifico resteranno nel cassetto? Verosimilmente sì, in maniera imparabile.
Sicurezza per il soggetto che riceve una terapia
La protezione del soggetto che riceve un farmaco sperimentale ha le sue basi nel processo di Norimberga, seguito dalla dichiarazione di Helsinki e dalla convenzione di Oviedo, in tutti i loro aggiornamenti. E’ un passaggio fondamentale nel rispetto dell’individuo e della nostra società. Il consenso informato in primis è quindi la condizione previa alla partecipazione in un trial. La normativa italiana è molto precisa ed è stata aggiornata più volte. Esistono due elementi che meritano di essere considerati nell’attuale pandemia da SARS-CoV-2, il primo di ordine procedurale e con implicazioni anche legali ed il secondo di ordine concettuale e non meno importante. Il soggetto in molte occasioni non è cosciente (sedato, curarizzato e intubato) per cui non è in grado di esprimere, né tantomeno sottoscrivere, il proprio consenso. In questo caso il medico, e i nostri colleghi rianimatori ne sono ben consci, agisce per stato di necessità.
Questa possibilità è sancita dal nostro codice di procedura penale e mette il medico nella condizione di agire, secondo scienza e coscienza, per il bene del paziente, utilizzando al meglio tutte le strategie diagnostiche e terapeutiche. Il secondo elemento riguarda l’eventualità che non esista uno standard of care (SOC) o semplicemente che il SOC sia rappresentato da interventi di supporto vitale. In questo caso il medico si chiede, a ragione, se sia corretto arruolare il soggetto in una sperimentazione in cui il SOC sia indefinito nella sua efficacia. Altra situazione di dilemma etico è quando il valore di diverse forme di SOC non sia noto. Da tutti questi elementi si evince quanto il crinale su cui si muove il medico, nella doppia veste di clinico e di sperimentatore, sia quanto mai scosceso e ricco di insidie, sia terapeutiche che etiche. La professione medica rimane comunque la più bella ed appagante del mondo anche nelle situazioni di emergenza, come quelle pandemiche, nelle quali non è facile conciliare professionalità e passione.
