Nuove prospettive e strategie vaccinali anti-SARS-CoV-2 | Come...

Sebbene la fine della pandemia sia stata decretata il 5 maggio 2023 dall’OMS, il virus SARS-CoV-2 continua a circolare e in alcune aree del pianeta causa ancora impennate nei contagi con impatto gravoso sui sistemi sanitari (1). La sua capacità di infettare e re-infettare esseri umani nonostante l’alto livello di immunità oramai raggiunto in Europa e in altre regioni, grazie alla pregressa alta circolazione del virus unita ad ampie campagne vaccinali, è associata alla rapidità con cui la proteina di superfice Spike muta e permette così al virus di eludere alcuni dei meccanismi immunitari predisposti a fermare la proliferazione virale, in particolare la capacità degli anticorpi circolanti di neutralizzare le più recenti varianti di SARS-CoV-2 (2).

Studi osservazionali mirati a stabilire l’efficacia dei vaccini nel mondo reale hanno mostrato che i vaccini bivalenti Wuhan-BA.4/5 usati lo scorso autunno e inverno offrirebbero una maggiore protezione rispetto ai vaccini monovalenti Wuhan contro l'infezione grave da omicron BA.4.6, BA.5, BQ.1 e BQ .1.1 (3). Allo stesso modo, i dati provenienti dai Paesi scandinavi da uno studio finanziato da EMA mostrano che i vaccini bivalenti BA.4/5 raggiungono una protezione leggermente maggiore rispetto ai vaccini bivalenti BA.1 (4). Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che la Spike di Omicron BA.5 è antigenicamente più simile alla Spike delle varianti circolanti lo scorso autunno e inverno, inclusi XBB.1 e BQQ.1. In ogni caso, la protezione dei vaccini bivalenti cala nel tempo (5).

Gli epitopi relativi a risposte immunitarie cellulo-mediate sono conservati in tutte le varianti di SARS-CoV-2, inclusi i discendenti di XBB, il che spiegherebbe la protezione contro la malattia grave ancora offerta dal vaccino originale, nonostante la risposta immunitaria umorale sia significativamente inferiore contro queste varianti più distanti (6).

I dati europei provenienti dall'European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) mostrano che in Europa, anche se la stagionalità per SARS-CoV-2 non è chiaramente stabilita, il maggior impatto sanitario in quanto a morbilità si concentra nei mesi invernali. Anche altri coronavirus umani raggiungono il picco di trasmissione durante i mesi invernali (gennaio-febbraio) e si ipotizza che anche SARS-CoV-2 possa seguire un andamento simile nel tempo.

Come aggiornare i nuovi vaccini

Alla luce di questi dati, fin dall’inizio del 2023 le principali agenzie regolatorie a livello globale hanno iniziato a discutere con le aziende produttrici e l’OMS quale strategia adottare per l’aggiornamento dei vaccini in vista delle future campagne vaccinali nell’emisfero boreale per l'autunno 2023.

Allo scopo di poter raggiungere una posizione comune su come e se aggiornare i vaccini per il COVID-19, si è organizzato a maggio 2023 un incontro dell'International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA), che comprende autorità regolatorie di più di 30 Paesi da tutti i continenti e a cui OMS partecipa come osservatore. L'obiettivo di questo seminario era raggiungere l'allineamento normativo internazionale su una potenziale via da seguire per adattare i vaccini COVID-19 già autorizzati o nuovi alle varianti emergenti di SARS-CoV-2 (7).

L’OMS, tramite il suo gruppo tecnico consultivo sulla composizione dei vaccini COVID-19 (TAG-CO-VAC), ha concluso dopo una prima riunione a marzo 2023 che il virus sembra evolversi progressivamente senza ritornare ai precedenti fenotipi antigenici: non avrebbe più valore includere il ceppo originario nei vaccini da usare in futuro. Inoltre, l’impronta immunitaria derivante da ripetute vaccinazioni con lo stesso primo antigene, ridurrebbe le possibilità di stimolare una risposta immunitaria altrettanto vigorosa sia verso le nuove versioni della Spike che verso la versione originale, anche se l'impatto clinico fino ad oggi non è chiaro (8).

EMA e l’americana FDA, che hanno presieduto il seminario, hanno espresso simili considerazioni e hanno indicato come i dati disponibili spingano verso un vaccino adattato verso ceppi omicron XBB ma senza la necessità di includere altri ceppi quali il ceppo originario. Un vaccino monovalente XBB, come confermato da studi in laboratorio e clinici (9), permette di ottenere una risposta immunitaria particolarmente spiccata verso tutti quei ceppi XBB che al momento sono dominanti, con un potenziale miglioramento nei tassi di protezioni a breve e lungo termine. Questa posizione è stata accolta con favore da tutte le agenzie regolatorie partecipanti e ha permesso di raggiungere una posizione comune che è stata a sua volta recepita anche dall’OMS dopo un ulteriore incontro del gruppo tecnico TAG-CO-VAC a fine maggio 2023 (10).

Rimaneva a questo punto da definire quale dei ceppi XBB selezionare per l’inclusione nei vaccini aggiornati, e questo ha portato ad ulteriori discussioni alla luce di dati emergenti da vaccini sperimentali con diverse composizioni. Tutti questi dati hanno consensualmente mostrato come la proteina Spike del ceppo XBB1.5 sia un ottimo immunogeno in grado di generare anticorpi in grado di neutralizzare anche le altre versioni di XBB, come ad esempio XBB1.16 e XBB2.3. Rimane il fatto che non sappiamo cosa circolerà il prossimo autunno e possiamo aspettarci che il virus si allontanerà ulteriormente. In ogni caso, abbiamo verificato che avvicinarsi quanto più possibile a future varianti è la strada migliore da perseguire.

La Emergency Task Force (ETF) di EMA congiuntamente con ECDC ha rilasciato un documento ad inizio giugno 2023 in cui si raccomanda che l’aggiornamento dei vaccini per l’autunno 2023 includa la Spike XBB1.5 in vaccini monovalenti, da usare sia per rivaccinazioni che per serie primarie (11).

Un altro importante aspetto, già discusso a maggio, è la semplificazione delle raccomandazioni d’uso di questi vaccini. La ragione risiede principalmente nel fatto che la stragrande maggioranza delle persone è stata esposta all'infezione o al vaccino con l’eccezione dei bambini piccoli che possono non aver ancora incontrato il virus e per cui le coperture vaccinali sono molto basse (12). Per questa ragione, una serie primaria completa è raccomandata solo per bambini di età inferiore ai 4/5 anni che non sono mai stati vaccinati o non hanno mai avuto il COVID-19, mentre per chi ha più di 5 anni la raccomandazione è di somministrare una singola dose indipendentemente dalla storia vaccinale. In futuro, queste raccomandazioni verranno riviste in particolare nel caso i dati sieroepidemiologici dovessero indicare che in Europa anche bambini più giovani di 5 anni hanno raggiunto una alta esposizione naturale al virus. In tal caso la soglia di età per serie primaria verrà abbassata di conseguenza.

Inoltre, EMA e ECDC raccomandano rivaccinazioni in autunno specialmente per donne in gravidanza, soggetti di età superiore ai 60 anni e in tutte le età in soggetti con patologie concomitanti che sono fattore di rischio per ospedalizzazione da COVID-19, soprattutto se l’ultima vaccinazione risale a più di un anno prima. Gli operatori sanitari è bene che vengano vaccinati.

In persone con immunità compromessa o in anziani oltre gli 80 anni possono essere necessarie dosi aggiuntive. Il numero di dosi e gli intervalli dovrebbero avere una flessibilità sufficiente per consentire agli operatori sanitari di adattare il regime vaccinale al singolo paziente, in linea con le raccomandazioni nazionali.

I vaccini approvati

Ad oggi EMA ha approvato 8 vaccini anti-SARS-CoV-2 (Tabella 1) e solo per 4 di questi (i 2 vaccini ad mRNA e i 2 vaccini proteici) verrà aggiornata la composizione per il prossimo inverno in linea con le raccomandazioni EMA. Mentre i vaccini a mRNA sono in grado di adattare rapidamente la composizione del vaccino e di produrre dosi sufficienti in tempo per le campagne vaccinali d’autunno, tecnologie più tradizionali quali i vaccini a subunità proteica possono richiedere più tempo. Per questa ragione in termini di modello per i futuri aggiustamenti nella composizione dei vaccini, EMA proporrebbe di emettere raccomandazioni intorno ad aprile/maggio. Queste tempistiche consentirebbero una tempestiva campagna di vaccinazione autunnale usufruendo della maggior parte dei vaccini disponibili. Inoltre il percorso di autorizzazione utilizzato per i vaccini a mRNA nel 2022 potrebbe essere seguito come modello per altri vaccini, ovvero l'approvazione della composizione scelta non richiederebbe la generazione di dati da studi clinici con il vaccino specifico adattato, a condizione che la sicurezza e l'immunogenicità siano provati con altre composizioni già studiate che dimostrino come il profilo di sicurezza rimanga invariato con cambiamenti minori della proteina Spike e che la risposta immunitaria nell’uomo sia in linea con quanto visto in laboratorio (Figura 1).

Conclusioni

La ricerca di nuovi vaccini per i coronavirus che possano portare ulteriori vantaggi rispetto a quelli attuali continua. Nuovi vaccini sono tutt’oggi in sviluppo, inclusi vaccini mucosali, somministrati ad esempio per via nasale o orale, che possano stimolare la riposta immunitaria preferenzialmente nelle mucose delle alte vie respiratorie così da poter bloccare in modo più efficiente la trasmissione e circolazione del virus. Il loro sviluppo però richiede più tempo e non è ad oggi chiaro quando e se potremo averli a disposizione (13).

La ricerca di vaccini “a prova di variante” o che addirittura possano proteggere da una vasta gamma di beta-coronavirus è altra area di interesse scientifico e di grande importanza in termini di salute pubblica se vogliamo essere preparati al meglio contro eventuali future epidemie causate da coronavirus.

Le opinioni espresse in questo articolo sono personali dell'autore e non devono essere intese o citate come opinioni che riflettono la posizione/opinioni fatte per conto dell'agenzia regolatoria/organizzazione presso cui l'autore è affiliato.

1. Concerns growing over COVID-19 surge in Japan this summer. The Japan Times 2023, 9 luglio.
2. Miller J, Hachmann NP, Collier AY, Substantial Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Variants BQ.1.1 and XBB.1. N Engl J Med. 2023;388(7):662-664.
3. Lin D-Y, Yangjianchen Xu Y, Yu Gu BS, et al. Effectiveness of Bivalent Boosters against Severe Omicron Infection. N Engl J Med 2023; 388:1726-1727.
4. Andersson NW, Thiesson EM, Baum U et al. Comparative effectiveness of the bivalent BA.4-5 and BA.1 mRNA-booster vaccines in the Nordic countries.medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.01.19.23284764
5. Poukka E, Nohynek H, Goebeler S, et al. Bivalent booster effectiveness against severe COVID-19 outcomes in Finland. medRxiv 2023.03.02.23286561.
6. Muik A, Lui BG, Diao H et al. Progressive loss of conserved spike protein neutralizing antibody sites in Omicron sublineages is balanced by preserved T-cell recognition epitopes. biorxiv doi: https://doi.org/10.1101/2022.12.15.520569
7. International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) COVID-19 Omicron variant workshop. https://icmra.info/drupal/covid-19/8may2023
8. WHO Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition (TAG-CO-VAC). Meeting March 2023. https://www.who.int/news/item/14-04-2023-report-of-the-meeting-of-the-who-technical-advisory-group-on-covid-19-vaccine-composition-(tag-co-vac)-held-on-16-17-march-2023
9. FDA- Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee January 26, 2023. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-january-26-2023-meeting-announcement
10. WHO Statement on the antigen composition of COVID-19 vaccines. https://www.who.int/news/item/18-05-2023-statement-on-the-antigen-composition-of-covid-19-vaccines
11. Updated joint statement from ECDC and EMA on additional booster doses of COVID-19 vaccines. https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/updated-joint-statement-ecdc-ema-additional-booster-doses-covid-19-vaccines_en.pdf
12. Castilla J, Lecea O, Salas Martin C et al. Seroprevalence of antibodies against SARS-CoV-2 and risk of COVID-19 in Navarre, Spain, May to July 2022. Euro Surveill. 2022;27(33).
13. Dilapitiya D, Wheatley AK, and Tan H-X. Mucosal vaccines for SARS-CoV-2: triumph of hope over experience. The Lancet. eBioMedicine 2023;92:104585.