L'infezione da HCV e la gravidanza | Nonostante gli elevati...

L’evoluzione nella gestione dei soggetti con infezione da virus dell’epatite C (HCV), cui abbiamo assistito dalla scoperta del virus all’introduzione di terapie antivirali ad azione diretta (DAA), è stata notevole. Gli elevati tassi di successo terapeutico che questi farmaci hanno dimostrato, anche nei pazienti difficili, possono indurre a ritenere l’epatite cronica C un “problema risolto”, mancando solamente il vaccino per la definitiva eliminazione dell’infezione (1).

Tuttavia, la disponibilità a costi accessibili dei farmaci non basta a raggiungere l’obiettivo atteso, poiché rimane aperta la sfida dell’identificazione e dell’invio dei pazienti alle strutture deputate alle cure. Infine, vi sono alcune categorie di persone infette, come le donne in età riproduttiva o in gravidanza, in cui si associano problematiche che non sono ancora state adeguatamente comprese e affrontate.

L’aumento della trasmissione materno-fetale

Negli ultimi 5-10 anni negli USA, si è assistito alla cosiddetta “seconda ondata” di infezioni da HCV, alimentate dall’aumento di nuove diagnosi tra le tossicodipendenti di età compresa tra 20 e 40 anni. Parallelamente è aumentato di 5 volte dal 1998 al 2011 il numero di infezioni da HCV riscontrate durante la gravidanza, più di quanto sia successo per HBV o HIV (2).

L’aumento dell’infezione da HCV tra le donne in età fertile comporta anche l’aumento delle infezioni da HCV trasmesse dalla madre ai figli.

Negli USA, tra il 2011 e il 2016, è salito del 13% il numero dei bambini HCV positivi, in parte spiegato dal maggior numero di test eseguiti, ma che comunque rileva il ruolo persistente della trasmissione perinatale dell’infezione (3).

In una vasta metanalisi che ha analizzato 109 studi pubblicati, il tasso di trasmissione materno-infantile aggregato era del 5,8% (IC 95%: 4,2% -7,8%). La coinfezione materna da HIV rappresenta il predittore più importante di rischio, con un tasso stimato di trasmissione perinatale del 10,8% (IC 95%: 7,6% -15,2%).

Le modalità con cui avviene la trasmissione verticale sono prevalentemente quella intrauterina, più frequente nelle donne con tossicodipendenza attiva per l’aumentata permeabilità placentare, e quella al momento del parto, legata all’esposizione del neonato a sangue o fluidi corporei infetti. Non vi è dimostrazione certa che il tipo di parto (naturale o con taglio cesareo) e i livelli viremici influiscano in modo rilevante sul rischio, mentre è assodato che la trasmissione del virus attraverso l’allattamento al seno sia rara (4). Le raccomandazioni per ridurre il rischio di trasmissione materno infantile da fornire alla donna con HCV in gravidanza sono riportante nella Tabella 1, ma oltre a questi consigli, è fondamentale sensibilizzare sui vantaggi del trattamento antivirale le donne in età fertile prima del concepimento.

Impatto di HCV in gravidanza

Gli effetti dell’infezione da HCV in corso di gravidanza non sono ancora pienamente compresi: usualmente la necroinfiammazione epatica diminuisce e i livelli di transaminasi rientrano nella norma a causa degli effetti immunomodulatori della gravidanza, ma ciò si associa ad aumenti della carica virale circolante, le cui conseguenze sull’evoluzione dell’epatite cronica non sono chiare.

Vi è, invece, l’evidenza che l’infezione da HCV comporti un aumento di 20 volte del rischio relativo di sviluppare colestasi gravidica. Inoltre, l’incidenza di diabete gestazionale aumenta del 60% rispetto alle donne non infette (5). Sebbene tale dato non sia stato confermato in tutti gli studi, è in linea con la nota capacità del virus di indurre insulinoresistenza a livello epatico e periferico.

Le donne HCV positive in età riproduttiva mostrano marcatori di senescenza ovarica, come la riduzione dei livelli di ormone anti-Mulleriano (6). Ciò si associa ad un tasso di fertilità ridotto rispetto alla popolazione generale (0,7 contro 1,37), ad una maggiore abortività e ad aumenti di casi con travaglio/parto pretermine (32%-62%), ritardo della crescita intrauterina (53%) e basso peso alla nascita (97%) (7). Complessivamente, i dati finora prodotti evidenziano che la relazione tra infezione da HCV e stato riproduttivo nelle donne è più profonda e più ampia di quanto si pensasse in precedenza, con importanti conseguenze per la funzione riproduttiva (Figura 1).

Linee guida e studi

Le principali linee guida sono concordi nel raccomandare il trattamento dell’infezione da HCV prima del concepimento, mentre divergono sulle indicazioni per lo screening in gravidanza: le società epatologiche e infettivologiche consigliano lo screening universale (8), i ginecologi quello basato sui fattori di rischio (4).

Invece, per il trattamento antivirale durante la gravidanza, non vi sono ancora dati scientifici sufficienti da poterlo considerare sicuro. Infatti, al momento sono limitati ad un singolo studio su 7 donne con infezione da HCV di genotipo 1 che hanno ricevuto sofosbuvir/ledipasvir per 12 settimane. Tutte hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR) ed hanno regolarmente partorito a termine senza eventi avversi gravi per loro e per i neonati (9). Basandosi su osservazioni di gravidanze accidentali durante la terapia con DAA, El-Sayed ha recentemente riportato (10) l’esperienza in Egitto di 8 donne in cui la terapia (sofosbuvir/daclatasvir) venne interrotta alla quarta settimana in 7 donne e alla ottava in una (quest’ultima SVR). Solo una donna ha riportato complicanze (emorragia postpartum che ha richiesto trasfusioni), tutti i neonati erano di peso normale senza anomalie congenite, solo uno di essi a 18 mesi risultava anti-HCV positivo con bassa viremia.

In conclusione, sull’approccio ottimale alla gestione dell’infezione da HCV nelle donne in età fertile occorre ancora lavorare per trasferire il messaggio che è prioritario trattare questa popolazione al fine di ridurre l’impatto negativo di HCV sulla vita riproduttiva e, non meno importante, il rischio di trasmissione materno-infantile. Inoltre, è auspicabile che si svolgano trial clinici sulla sicurezza dei DAA durante la gravidanza, per fornire dati di buona qualità a supporto dell’indicazione al trattamento nelle future linee guida terapeutiche.

Bibliografia

1. Lombardi A, Mondelli MU; ESCMID Study Group for Viral Hepatitis (ESGVH). Hepatitis C: is eradication possible? Liver Int. 2019; 39:416-426.
2. Polaris Observatory HCVC. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:161-76.
3. Schillie SF, Canary L, Koneru A, et al. Hepatitis C Virus in Women of Childbearing Age, Pregnant Women, and Children. Am J Prev Med 2018; 55:633-41.
4. Society for Maternal-Fetal Medicine; Hughes BL, Page CM, Kuller JA. Hepatitis C in pregnancy: screening, treatment, and management. Am J Obstet Gynecol 2017; 217:B2-B12.
5. Orekondy N, Cafardi J, Kushner T, et al. HCV in Women and Pregnancy. Hepatology. 2019; 70:1836-1840.
6. Karampatou A, Han X, Kondili LA, et al. Premature ovarian senescence and a high miscarriage rate impair fertility in women with HCV. J Hepatol. 2017 Sep 5. pii: S0168-8278(17)32259-6.
7. Stokkeland K, Ludvigsson JF, Hultcrantz R, et al. Pregnancy outcome in more than 5000 births to women with viral hepatitis: a population- based cohort study in Sweden. Eur J Epidemiol 2017; 32:617-25.
8. AASLD, IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2019. http://www.hcvguidelines.org.
9. Chappell CA, Krans EE, Bunge K, et al. A phase 1 study of ledipasvir/sofosbuvir in pregnant women with hepatitis C virus [abstract 87]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, WA; 2019.
10. El-Sayed MH, Elakel W, Elsharkawy A, et al. DAA therapy in women of child bearing age: Accidental conception during therapy and pregnancy outcome. The International Liver Congress by the European Association for the Study of the Liver, 2019. Thu-137.