Le interazioni farmacologiche sono sempre clinicamente...

L’infettivologo è quotidianamente chiamato a confrontarsi con le interazioni tra farmaci antinfettivi e polifarmacia; in ambito HIV, in particolare, riveste anche un indispensabile ruolo di attento coordinatore dei diversi regimi terapeutici prescritti. È noto infatti che l’assunzione di più farmaci, specie se generata da differenti prescrittori con limitata attitudine a coordinarsi tra loro ed eccessiva attenzione al solo proprio campo di intervento, può determinare rilevanti effetti negativi sulla salute dei pazienti, dalla ridotta aderenza all’assunzione di terapie essenziali a quelli causati dalle interazioni tra i farmaci (drug-drug interactions, DDI).

Studiare le DDI
Lo studio delle DDI costituisce un capitolo molto complesso della farmacologia clinica. Purtroppo, la maggior parte delle informazioni prodotte durante lo sviluppo di un farmaco è poco utile per determinare la rilevanza clinica delle stesse. Le condizioni in cui normalmente le DDI vengono studiate solo raramente corrispondono al contesto clinico in cui, una volta commercializzato, il farmaco verrà utilizzato. Infatti, la maggior parte delle conoscenze sul possibile impatto delle DDI sull’uomo proviene o da modelli sperimentali o da studi su volontari sani, in cui i farmaci vengono somministrati in dose unica e in situazioni molto diverse dalla realtà clinica di tutti i giorni. L'incidenza delle interazioni clinicamente rilevanti è molto difficile da valutare e i pochi studi disponibili danno risultati spesso contrastanti o difficilmente confrontabili. Ulteriori criticità derivano dal fatto che la maggior parte della letteratura scientifica si basa sullo studio delle DDI potenziali, ossia di quelle interazioni che possono essere prevedibili a priori a partire dalle proprietà farmacologiche note dei farmaci implicati ma che non necessariamente determinano un problema clinico per i pazienti esposti ai farmaci in questione. Il rischio di DDI è direttamente proporzionale al numero di farmaci assunti e le interazioni più frequenti riguardano in particolare i farmaci di uso più comune o quelli assunti cronicamente.

PI potenziati e impatto sulle DDI
L’introduzione ormai dieci anni fa della classe degli inibitori dell’integrasi (INI) ha portato ad una rivoluzione nella terapia antiretrovirale, consentendo l’ottenimento di un buon controllo viro-immunologico nella maggior parte dei pazienti e riducendo le potenziali DDI osservate con i regimi contenenti un farmaco-potenziante o booster (ritonavir o cobicistat). Tuttavia, in pazienti con storie pregresse di fallimento terapeutico, nella rapid ART o in presenza di tossicità correlate all’impiego delle nuove molecole, gli inibitori della proteasi (PI), che oggigiorno vedono in darunavir/cobicistat (DRV/c) l’unico rappresentante rimasto della classe per la sua elevata efficacia e tollerabilità, trovano ancora ampio spazio nel trattamento delle persone con infezione da HIV per cui è estremamente importante evidenziare il reale impatto delle potenziali DDI legate alla presenza di cobicistat.
Cobicistat è strutturalmente correlato a ritonavir, ma contrariamente a esso, manca di qualsiasi attività antiretrovirale. Il suo potenziale effetto farmacopotenziante attraverso l’inibizione delle isoforme citocromiali (CYP) è più selettivo rispetto a ritonavir, con principalmente l'inibizione delle isoforme CYP3A4 e CYP3A5 come meccanismo predominante di azione (Tabella 1).

Inoltre, a differenza di ritonavir, cobicistat è privo di effetti induttivi sugli enzimi citocromiali di fase I, sugli enzimi di glucuronidazione e sui trasportatori proteici transmembrana (come la glicoproteina-P), il che determina differenti profili di DDI. Più in particolare le differenze nel rischio di DDI per ritonavir e cobicistat possono essere riassunte come segue:

• L'esposizione di farmaci glucuronidati e/o metabolizzati da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 risulta diminuita da ritonavir ma non influenzata da cobicistat;
• L'esposizione di farmaci metabolizzati prevalentemente da CYP2D6, CYP2C8 risulta aumentata da ritonavir ma non influenzata (o debolmente influenzata) da cobicistat.

Per questi motivi, raccomandazioni su interazioni farmacologiche tra cobicistat e altri farmaci estrapolate da studi che hanno utilizzato ritonavir potrebbero non essere valide.

Gli studi sui PI potenziati
A supporto di ciò ricordiamo alcuni lavori sulle interazioni con PI farmaco-potenziati osservate nell’ambulatorio GAP (Gestione Ambulatoriale delle Politerapie), aperto nel settembre 2016 presso il Dipartimento di Malattie Infettive dell’Ospedale L. Sacco che vede la collaborazione di un infettivologo e di un farmacologo clinico, nel verificare l’adeguatezza delle associazioni tra i diversi farmaci e della posologia delle varie molecole che il clinico intende iniziare/continuare.

Cosomministrazione PI/b e alfa1-bloccanti o calcio antagonisti
Alfa1-bloccanti o calcio antagonisti sono farmaci che si utilizzano frequentemente nella pratica clinica per i quali mancano studi di interazioni adeguati con i PI; tuttavia, tale combinazione risulta sulla carta controindicata a causa dell'effetto inibitorio di ritonavir o cobicistat sul metabolismo di questi farmaci, con conseguente aumento della loro esposizione e sviluppo di grave ipotensione. La discrepanza tra l’interazione prevista e il dato clinico da Noi osservato, che contesta la rilevanza clinica dell’interazione prevista, è probabilmente determinata dall'ampio indice terapeutico di questi farmaci, dalla possibilità di aggiustare le dosi del farmaco sulla base di indicatori facilmente valutabili (ad esempio, misurazioni della pressione sanguigna), e/o dalla mancata identificazione di concentrazioni plasmatiche di questi farmaci associate a effetti tossici elettrofisiologici ed emodinamici. I risultati dei nostri due studi evidenziano come l’interazione possa essere gestita nella pratica clinica con il monitoraggio periodico della pressione arteriosa e/o della frequenza cardiaca, per cui è probabile che non sia necessario interrompere la somministrazione dei farmaci concomitanti o modificare il regime antiretrovirale.

Cosomministrazione PI/b e antiepilettici
Sempre in tema di interazioni farmacologiche abbiamo osservato come DRV/c possa essere utilizzato con carbamazepina o oxcarbazepina, farmaci antiepilettici forti induttori di CYP3A e UGT, gli enzimi coinvolti nel metabolismo della maggior parte dei farmaci antiretrovirali. Per questa ragione, la maggior parte delle combinazioni tra farmaci antiretrovirali (compresi gli INI) e carbazepina o oxcarbazepina sono valutate come "rosso" (non cosomministrare) o "arancioni" (usare con cautela) dal sito web sulle DDI dell'Università di Liverpool (disponibile su: www.hiv-druginteractions.org). Si deve considerare, tuttavia, che la qualità dell'evidenza per queste DDI è bassa o molto bassa; nella maggior parte dei casi, infatti, ancora una volta, le cosomministrazioni di questi farmaci non sono state formalmente studiate e le DDI sono previste indirettamente tenendo conto sia del potenziale induttivo dei due farmaci antiepilettici e delle vie metaboliche di ciascun farmaco antiretrovirale. Nel nostro studio nessuna riduzione significativa delle concentrazioni basali di DRV è stata osservata nei pazienti trattati in concomitanza con carbazepina o oxcarbazepina a differenza di quanto osservato per le concentrazioni di atazanavir (ATV) o dolutegravir (DTG) (Figura 1).

I meccanismi alla base di questa osservazione inattesa sono attualmente poco chiari. Possiamo solo ipotizzare che l'effetto opposto dei due farmaci antiepilettici su DRV e ATV potrebbe essere eventualmente guidato da: a) una diversa affinità dei due PI per gli enzimi CYP3A4 rispetto agli enzimi CYP3A5 sommato a un diverso grado di induzione di carbamazepina o oxcarbazepina sulle due isoforme dei citocromi; b) differenze nell’esposizione sistemica dei due PI; infatti, ATV circola nel plasma a concentrazioni che di solito sono da 4 a 6 volte inferiori rispetto a DRV. Di conseguenza, ATV, essendo presente a concentrazioni plasmatiche inferiori, è probabile sia la vittima preferita per gli effetti induttori dei farmaci antiepilettici rispetto a DRV. Indipendentemente dal meccanismo, l’implicazione dei nostri risultati per il clinico è che la cosomministrazione di carbamazepina o oxcarbazepina con ATV o DTG dovrebbe essere evitata; a supporto di questa retrospettiva osservazione, l'utilizzo del dosaggio terapeutico dei farmaci (TDM), dove possibile, è comunque fortemente consigliato, soprattutto nei pazienti trattati con elevati dosaggi dei due antiepilettici.

Cosomministrazione acido ursodesossicolico e ART Infine, recentemente abbiamo osservato come la cosomministrazione con acido ursodesossicolico si associ a concentrazioni di rilpivirina (RPV) non quantificabili, ma senza effetti sulla concentrazione minima plasmatica di DRV, nonostante il fatto che anche quest'ultimo farmaco sia un substrato degli enzimi CYP3A. A spiegazione di quanto osservato, possiamo solo ipotizzare che la presenza di cobicistat, un inibitore del CYP3A, potrebbe controbilanciare l'effetto induttore dell'acido ursodesossicolico. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità che questa molecola possa esercitare effetti diversi su proteine o trasportatori specificamente coinvolti nell'assorbimento o nella distribuzione di RPV o DRV. Gli effetti dell’acido ursodesossicolico sui substrati del CYP3A potrebbero essere, infatti, la somma di diverse azioni esercitate nelle fasi di assorbimento, distribuzione o metabolismo. L’aspetto più rilevante della nostra osservazione è, tuttavia, che la maggior parte dei database di interazione non contemplano l’acido ursodesossicolico, nonostante questo farmaco venga spesso utilizzato nel trattamento della calcolosi biliare.

In conclusione, la trasferibilità delle DDI alla pratica medica quotidiana è fondamentale per una corretta gestione dei pazienti. È importante, pertanto, dedicare tempo e attenzione ad affinare le proprie capacità in tema di DDI così come è importante sottolineare come un paziente non dovrebbe mai essere privato di una terapia necessaria basandosi solamente sul fatto che potrebbe avvenire un’interazione.

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