Quale è lo stato dell’arte, secondo i dati emersi dal CROI 2023, dello sviluppo clinico di islatravir?
Diverse presentazioni di nuovi studi hanno coinciso con il rinnovato sviluppo in svariati contesti clinici di questa molecola, dopo la notizia della linfocitotossicità emersa al recente HIV Drug Therapy di Glasgow nel 2021.
Tra i diversi risultati, il gruppo di K.Squires ha presentato un’analisi sul comportamento dei linfociti CD4 negli studi clinici di fase 2 e 3: il trial che meglio ha evidenziato un fenomeno di differenziazione è stato MK8591-011, che ha mostrato che il braccio di controllo (DOR/3TC/TDF) non esprimeva una tossicità, in modo simile al braccio di pazienti che ricevevano ISL alla concentrazione più bassa 0.25 mg + DOR 100 mg qd, mentre una evidenza di linfocitotossicità veniva presentata dagli altri due bracci di pazienti che ricevevano ISL al dosaggio di 0.75 mg qd e 2.25 mg qd. Questa tossicità in termini di numero assoluto di CD4 si stabilizza tra la settimana 48 e la settimana 72 (abs#192) (Figura 1).
Sulla base di questo fatto, è stata presa la decisione di continuare lo sviluppo clinico del farmaco sia in monoterapia che in combinazione ad altri farmaci, anche long-acting, al dosaggio di 0.25 mg per via orale. Sono inoltre in programma diversi trial per fornire ai clinici ulteriori elementi per approfondire i meccanismi alla base di questa tossicità sui linfociti, tra cui un sottostudio sull’esposizione a livello cellulare di islatravir trifosfato, nelle persone con HIV in terapia da più di un anno con ISL a 0.75 mg qd e un’analisi sulla funzione cellulare dei linfociti B e T.
Il messaggio che emerge è che oggi non abbiamo dei segnali di sicurezza che fanno propendere per un blocco dello sviluppo del farmaco.
Quali indicazioni emergono dagli studi clinici su islatravir presentati a Seattle?
Le presentazioni hanno riguardato gli studi di fase 3: il primo è uno studio in corso, giunto alla 48° settimana per quanto riguarda la presentazione degli endpoint di efficacia, in cui i pazienti passano alla combinazione ISL/DOR 0.75/100 mg qd proveniendo dal regime B/F/TAF. Al CROI sono stati presentati i dati della fase in cieco alla 48° settimana, endpoint primario era la soppressione virologica alla 48° settimana in termini di HIV-RNA < 50 copie/ml. A 48 settimane il gruppo che opera lo switch terapeutico alla dual ISL/DOR (n=322) viene confrontato con il gruppo che continua la terapia con B/F/TAF (n=319), con una randomizzazione 1:1, con risultati di soppressione virologica pari rispettivamente a 93.8% e 94.4% (Figura 2) (Mills AM et al. abs#197). Lo studio dimostra quindi l’equivalenza tra le due terapie.
Dal punto di vista della citotossicità, la valutazione eseguita al medesimo timepoint di 48 settimane rispetto al baseline evidenzia una modesta riduzione dei CD4 a carico del braccio di switch a ISL/DOR.
L’altro studio di fase 3 in aperto presentato al CROI riguarda i risultati alla settimana 48 ottenuti nei pazienti passati alla dual basata su ISL/DOR 0.75/100 mg qd proveniendo da qualsiasi regime terapeutico (Molina JM et al. abs#196).
Alla settimana 48 a tutti i soggetti veniva offerta la possibilità di assumere ISL/DOR.
Anche in questo caso l’endpoint primario di efficacia era il raggiungimento di un valore di HIV-RNA ≤50 copie/ml con un margine di inferiorità del 4% come previsto dagli studi di switch. Dei pazienti, 336 venivano randomizzati a ISL/DOR e 336 venivano mantenuti nello stesso regime terapeutico precedente: la soppressione virologica intesa come HIV-RNA < 50 copie/ml è stata ottenuta rispettivamente nel 95.2% e nel 94.3% dei pazienti (Figura 3).
Nessun partecipante passato al regime dual ha avuto fallimento virologico inteso come un valore di almeno 100 copie di HIV-RNA confermato in 2 occasioni consecutive.
Per quanto riguarda il parametro di linfocitotossicità era emersa una modesta riduzione della conta delle cellule CD4, che non ha causato nessuna sospensione terapeutica.
Gli studi di fase 3 indicano quindi che l’efficacia della dual ISL/DOR è pari a quella della triplice terapia.
Come si configura lo sviluppo clinico futuro del farmaco?
A fronte di questi dati, c’è stato un nuovo interesse per gli studi di fase 3 che utilizzavano ISL/DOR. Sono in corso due studi randomizzati di fase 3, il primo dei quali in aperto, di switch a ISL/DOR in pazienti virosoppressi in ART (MK-85914-051), il secondo in doppio cieco che valuterà lo switch a ISL/DOR in pazienti in virosoppressione e attualmente trattati con B/F/TAF (MK-8591A-052).
Inoltre, è stata annunciata l’apertura dell’arruolamento di due nuovi due studi di fase 3 sul dosaggio di ISL di 0.25 mg, il primo randomizzato mirato a valutare efficacia e tollerabilità di ISL/DOR 0.25/100 mg qd in soggetti naive (MK-8591A-P053), il secondo in open label valuterà lo stesso dosaggio di farmaco in soggetti partecipanti ad altri studi e trattati in precedenza con ISL 0.75 mg qd (MK-8591A-P054). Obiettivo è verificare che l’effetto citotossico sui linfociti legato al dosaggio di 0.75 possa revertire con lo switch al dosaggio di 0.25 mg qd.
Quali nuove prospettive si aprono per questo farmaco?
Per riguarda la somministrazione long-acting di ISL, al CROI sono stati presentati dati molto interessanti da parte dell’équipe di A. Grattoni, di Houston, in uno studio eseguito con impianti di titanio che rilasciano islatravir, per verificarne l’effetto di protezione nei confronti dell’infezione da SHIV (virus chimerico tra HIV e SIV) dopo challenge a livello rettale e vaginale in 12 macachi Rhesus (abs#165). In tutti i casi l’impianto a rilascio di ISL utilizzato come PrEP ha protetto dall’infezione da SHIV (Figura 4), mentre i macachi che non hanno ricevuto l'impianto si sono infettati.
Anche l’analisi di creatinina, transaminasi, conte linfocitarie non ha evidenziato alcuna tossicità: il rigonfiamento prodotto dall’impianto si è risolto spontaneamente, la risposta infiammatoria emersa dall’esame bioptico eseguito ha contribuito a mantenere la stabilità dell’impianto stesso.
Sempre nell’ottica dello sviluppo di farmaci antiretrovirali long-acting, uno studio in vitro ha testato la potenziale azione combinata di islatravir e lenacapavir (LEN), confermando l’attività antivirale additiva dei due farmaci a concentrazioni decrescenti ed escludendo l’emergenza di resistenze crociate (ISL inibisce la traslocazione della trascrittasi inversa mentre LEN inibisce il capside). L’analisi delle resistenze è stata condotta dapprima sul virus wild type e successivamente sul virus con mutazione della RT M184I: le mutazioni emerse riguardano o la trascrittasi inversa o il capside ma mai entrambe (Diamond TL, abs#585) (Figura 5).
