Il controllo terapeutico dell'epatite virale in gravidanza |...

La gravidanza, con i suoi mutamenti fisiologici, comporta di per sé modifiche della funzionalità epatica. Se le gestanti sono affette da malattie epatiche croniche preesistenti come l'epatite B e C, possono manifestare complicanze che vanno gestite tempestivamente. Le varici esofagee, per esempio, sono aggravate dal fisiologico aumento del volume plasmatico e dalla compressione della vena cava inferiore. Le donne con varici a rischio già diagnosticate dovrebbero pertanto effettuare un’endoscopia nel secondo trimestre con eventuale bendaggio e proseguire la profilassi del sanguinamento con propranololo anche durante la gravidanza (1).

L'epatite virale acuta/cronica in gravidanza richiede una gestione specifica a seconda del tipo di virus implicato, dell'epidemiologia, della sua cronicità, della presenza di complicanze epatiche e della eventuale disponibilità di immunoprofilassi e di terapie antivirali sicure ed efficaci.

Il rischio di trasmissione verticale (TV) si riduce attuando un corretto screening delle gestanti, la somministrazione di farmaci antivirali o trattamenti immunizzanti disponibili, effettuando un adeguato counselling sul tipo di parto e sull'allattamento al seno.

Fatta eccezione per l'epatite da virus E (HEV), l'epatite virale associata agli altri virus epatotropi maggiori e a diversi virus epatotropi minori in gravidanza decorre in genere in maniera paucisintomatica. In ogni caso si assiste però ad un aumentato rischio di complicanze legate alla gravidanza, nonché di possibili malattie epatiche acute e croniche non solo della madre ma anche del bambino a causa della TV. Sono pertanto necessarie diverse misure di assistenza multidisciplinare: screening per l'identificazione precoce, tecniche di prevenzione, incoraggiamento ad un allattamento al seno sicuro, terapia e immunoprofilassi delle infezioni (2).

In questa mini-review discuteremo i principali aspetti relativi allo screening, la diagnosi e la gestione dell'epatite virale acuta e cronica dovuta ai cinque virus epatotropi maggiori in gravidanza.

Caratteristiche dell’infezione da virus epatitici maggiori durante la gravidanza

Epatite A - L’epatite A ha un’elevata incidenza nei Paesi in via di sviluppo. Anche se in genere è una forma benigna e autolimitata, in gravidanza comporta un aumentato rischio di complicanze fetali (lesioni epatiche, prematurità e trasmissione materno-fetale). Fondamentali sono la prevenzione attraverso la pratica di precauzioni sanitarie universali e la vaccinazione secondo raccomandazioni.

Epatite E - Il virus HEV è la causa più comune di epatite virale nel mondo, comportando generalmente una malattia a decorso lieve ed autolimitato. È diagnosticabile mediante dosaggio delle IgM sieriche anti-HEV o dell’HEV RNA su siero/feci. Nel terzo trimestre di gravidanza il rischio di TV è elevato (~30-100%) e l’infezione, in particolare in quest’epoca gestazionale, si associa ad un tasso di mortalità materna del 20%, probabilmente a causa dei cambiamenti ormonali e immunologici associati alla gravidanza. L’infezione perinatale si manifesta con quadri clinici variabili da un'epatite lieve a un'insufficienza epatica acuta potenzialmente fatale, senza associarsi a cronicizzazione (3). La prevenzione mediante le precauzioni igieniche universali per prevenire il contagio oro-fecale resta fondamentale (2). Il vaccino contro l'HEV è attualmente approvato per le donne in gravidanza solo in Cina.

Epatite B - L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che circa 65 milioni di donne possano potenzialmente trasmettere il virus dell’epatite B (HBV) ai neonati, mantenendo così elevata la circolazione del virus.

Il rischio di TV in assenza di immunoprofilassi alla nascita è del 5-25%, con un successivo rischio di cronicizzazione nel 90% di essi. Il rischio è più alto in caso di positività materna all'HBeAg e/o HBV DNA circolante materno >200.000 UI/ml, di procedure ostetriche e di lesioni fetali/neonatali (4). Le linee guida raccomandano il trattamento nel terzo trimestre con farmaci antivirali da proseguire per alcune settimane dopo il parto per ridurre il rischio di TV nei neonati immunizzati.

Epatite delta (D) - L’infezione da virus dell’epatite D (HDV) può verificarsi solo in presenza di un'infezione da HBV.

Epatite C - L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) ha una prevalenza globale di oltre 70 milioni di casi (~2,5%), corrispondente a circa 3,5 milioni di bambini (~0,13%). Poiché non esistono misure immunoprofilattiche/terapeutiche neonatali, e i farmaci antivirali ad azione diretta (DAA) non sono approvati in gravidanza, per contrastare la TV è fondamentale che la malattia una volta identificata sia trattata pre-/post-gravidanza (5,6,7).

La Tabella 1 riassume sinotticamente i principali aspetti epidemiologici.

La Tabella 2 riassume le principali raccomandazioni rilasciate dalle principali associazioni scientifiche e istituzioni regolatorie.

Focus su HBV

La TV dell’epatite B causa nel 90% dei casi lo sviluppo di un'infezione cronica che tipicamente dura tutta la vita. Secondo uno studio del 2016, la percentuale di infezioni croniche da HBV attribuibili alla TV è cresciuta costantemente dal 16% del 1990 ed è destinata a raggiungere il 50% entro il 2030. L’immunoprofilassi del neonato, tramite la somministrazione di vaccino e immunoglobuline entro le prime dodici ore di vita, non azzera il rischio di malattia. Infatti, i neonati nati da madri con cariche virali elevate/HBeAg positività possono comunque contrarre l’infezione. Inoltre, il ritardo di somministrazione della profilassi alla nascita e la non corretta conservazione e/o maneggiamento dei farmaci termosensibili possono incrementare ulteriormente il rischio di TV.

Il trattamento con tenofovir (300 mg/die) intrapreso nel II-III trimestre di gravidanza, consente di abbassare in maniera significativa la carica virale materna al momento del parto, con una riduzione del rischio di trasmissione al neonato dal 10.7% all'1.5% (8,9). Non è raccomandato il parto cesareo elettivo. L’allattamento materno non è controindicato.

Il rischio di TV dell’infezione da HDV aumenta con livelli elevati di HBV DNA, specialmente nel terzo trimestre di gravidanza. Poiché la terapia antivirale raccomandata (PEG IFN) non è approvata durante la gravidanza (FDA-categoria C), la prevenzione della sua trasmissione verticale si basa sulla prevenzione dell’infezione materno-fetale dell’HBV. L’allattamento al seno è incoraggiato. Occorre inoltre tener presente che se il partner maschile assume terapia anche con ribavirina (FDA-categoria X) è necessario attendere sei mesi dalla sospensione terapeutica prima di programmare una gravidanza per le possibili anomalie spermatogenetiche di questo farmaco.

Focus su HCV

La gravidanza non condiziona negativamente l’evoluzione di una preesistente infezione cronica da HCV. In generale si assiste ad una riduzione delle transaminasi durante il primo e il terzo trimestre di gravidanza, con un loro successivo incremento dopo il parto; i livelli di HCV RNA tendono a mostrare invece un andamento opposto. Questi eventi sono probabilmente dovuti agli effetti immunosoppressivi della gravidanza e all'aumento del volume plasmatico materno. Al di fuori della gravidanza, i DAA sono farmaci sicuri, ben tollerati e altamente efficaci, e pertanto le donne affette da epatite C dovrebbero effettuare il trattamento antivirale prima di programmare una gravidanza (10). L’instaurarsi di una gravidanza durante l’assunzione materna di DAA (con o senza ribavirina) o da parte del partner maschile di ribavirina, necessita di una valutazione del rapporto rischio-beneficio sulla prosecuzione del trattamento. Gli agenti a base di interferone non sono raccomandati per gli effetti collaterali neuropsichiatrici e sistemici.

In assenza di fattori potenzianti quali la concomitante infezione da HIV e/o l’uso di droghe, la TV interessa circa il 5% dei neonati. In un terzo dei casi la trasmissione avviene per via transplacentare ed è influenzata dalla carica virale materna. Sebbene studi sugli animali non dimostrino evidenze di danno fetale con l'uso di DAA durante la gravidanza, i dati sull'uomo sono limitati. È pertanto auspicabile uno screening universale per individuare donne in età fertile e/o incinte con HCV cronica da trattare post-partum, prevenire future TV e guidare la gestione durante la gravidanza, i test e il monitoraggio nei bambini. È importante evitare situazioni ad alto rischio di TV come procedure diagnostiche invasive durante la gestazione, la rottura prolungata delle membrane, l'uso del monitor fetale durante il travaglio e parti operativi con forcipe. L'HCV non costituisce una controindicazione all’allattamento materno, tranne in caso di lesioni sanguinanti dei capezzoli o di coinfezione da HIV. Dopo il parto la viremia materna va misurata per valutare la clearance spontanea (5,6,7).

Conclusioni

Tra le epatiti virali, l'epatite A e l'epatite E rappresentano il rischio maggiore per l’evoluzione della gravidanza e per la salute del feto e del neonato. Le epatiti da HBV e HCV comportano possibili complicanze legate al tipo di patologie epatiche materne sottostanti e alla potenziale trasmissione verticale e successiva cronicizzazione (11,12).

I bambini con infezione verticale da HBV sono generalmente asintomatici, con transaminasi tendenzialmente normali e senza necessità di trattamento. Un sottogruppo, tuttavia, svilupperà un danno epatico progressivo, con ipertransaminasemia e sviluppo di fibrosi che necessita di una terapia antivirale, sebbene le raccomandazioni con i farmaci attualmente disponibili siano controverse. Pertanto, è fondamentale una corretta immunoprofilassi attiva/passiva neonatale rafforzata da un eventuale trattamento antivirale nella madre durante la gravidanza.

Ad oggi, non esistono metodi di prevenzione della trasmissione verticale dell’HCV: i vaccini sono ancora in fase di studio e di sperimentazione clinica I e II, così come la sicurezza dei DAA in gravidanza. Pertanto, è fondamentale trattare l'infezione da HCV e l’eventuale coinfezione da HIV prima della gravidanza. Il monitoraggio dei neonati deve tener conto che una carica virale suggestiva di una verosimile infezione perinatale è rilevabile solo a partire da alcune settimane dopo il parto.

1. Asafo-Agyei KO, Samant H. Pregnancy and Viral Hepatitis. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; May 8, 2022. Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556026/
2. Sanghi V, Lindenmeyer CC. Viral Hepatitis in Pregnancy: An Update on Screening, Diagnosis, and Management. Clin Liver Dis (Hoboken). 2021; 18:7-13.
3. García-Romero CS, Guzman C, Cervantes A, et al. Liver disease in pregnancy: Medical aspects and their implications for mother and child. Ann Hepatol. 2019; 18:553-562.
4. Terrault NA, Levy MT, Cheung KW, et al. Viral hepatitis and pregnancy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(2):117-130.
5. Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis surveillance, United States, 2018. Atlanta, GA: CDC; 2020. https://www.cdc.gov/hepatitis/statistics/2018surveillance/pdfs/2018HepSurveillanceRpt.pdf.
6. American College of Obstetricians and Gynecologists. Routine Hepatitis C Virus Screening in Pregnant Individuals. 2021. https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/practice-advisory/articles/2021/05/routine-hepatitis-c-virus-screening-in-pregnant-individuals
7. AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018; 67:1477-1492.
8. Drew L. How to stop mother-to-child transmission of hepatitis B. Nature. 2022; 603:S50-S52.
9. Pan CQ. The role of tenofovir disoproxil fumarate for preventing vertical transmission of hepatitis B. Antivir Ther. 2022; 27:13596535221076640.
10. Colantuono R, Vajro P. L'epatite C nei bambini, dall'epidemiologia alla terapia. Read files, 2020 n.4: 36-39.
11. Shata MTM, Hetta HF, Sharma Y, et al. Viral hepatitis in pregnancy. J Viral Hepat. 2022; 29:844-861.
12. Ibrahim SH, Jonas MM, Taylor SA, et al. Liver Diseases in the Perinatal Period: Interactions Between Mother and Infant. Hepatology. 2020; 71:1474-1485.