Il bambino esposto non infetto | Focus sulle difficoltà della...

Risale all’inizio degli anni 90 la prima segnalazione in Africa sub-sahariana che i bambini nati da madre HIV-positiva e non infetti (HIV-Exposed Uninfected, HEU) avessero un maggior rischio di infezione rispetto ai nati da madre HIV-negativa (1).

Con un rischio di trasmissione verticale attorno al 40% e una mortalità di oltre il 50% entro i due anni di vita nei paesi in via di sviluppo, le risorse e l’interesse si concentrarono ovviamente nella prevenzione e nel trattamento dell’infezione da HIV nei bambini infetti. Tuttavia con la maggiore disponibilità di dati epidemiologici divenne evidente come la mortalità nei bambini HEU fosse circa 2 volte più alta rispetto ai bambini nati da madre HIV-negativa così come il rischio di ospedalizzazione, la frequenza di infezioni (2) e il rischio di fallimento terapeutico (3).

L’introduzione della terapia antiretrovirale (ART) in gravidanza ha portato negli ultimi 20 anni ad una riduzione di circa il 70% nel numero di nuovi casi pediatrici e al rispettivo aumento del numero di bambini HEU, che attualmente sono stimati in circa 15 milioni, oltre il 90% dei quali vivono nei paesi dell’Africa sub-sahariana.

Non è così semplice valutare con certezza le problematiche cliniche direttamente legate all’esposizione ad HIV. Oltre ad escludere ovviamente la presenza dell’infezione, vanno anche considerati i fattori socioeconomici e l’utilizzo della terapia antiretrovirale nella madre. In particolare è stato osservato come l’utilizzo della ART nella madre e la durata dell’allattamento al seno abbiano un effetto positivo sia sulla mortalità che sulla morbidità nei bambini HEU. Una recente metanalisi in 22 coorti africane (4) ha tuttavia confermato un aumento del 30% del rischio di polmonite e del 70% di mortalità nonostante lo “scale-up” della ART nella popolazione materna. Un rischio di ospedalizzazione doppio nei bambini HEU e un aumento della mortalità del 60% nel periodo 2006-2017 sono stati anche osservati negli Stati Uniti (5) e in altri paesi ad alto reddito. In particolare il rischio è particolarmente alto per le infezioni da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) complicate.

Basi patogenetiche delle alterazioni immunitarie

La presenza dell’infezione materna da HIV indipendentemente dal livello di controllo dell’infezione aumenta il rischio di parto pretermine (dal 50 al 150% nelle diverse Regioni del mondo) e di scarsa crescita. I risultati di un recente studio sudafricano indicano, inoltre, un minore sviluppo della materia grigia cerebrale già nei primi giorni di vita negli HEU con una diretta correlazione con il valore dei CD4 materni (6).

L’infezione materna è la più probabile base patogenetica dell’aumento del rischio nei bambini HEU. Nella Figura 1 sono schematizzate le varie conseguenze dell’infiammazione materna cronica sia sulla placenta che sul feto.

Sono state descritte diverse peculiarità nel sistema immunitario nei lattanti HEU, tra cui un alterato sviluppo delle cellule T, che può diminuire l’efficacia della risposta immunitaria, una riduzione della risposta immunitaria aspecifica, la presenza di citochine pro-infiammatorie e una riduzione del passaggio transplacentare degli anticorpi materni (7). Tra i fattori che durante la gravidanza possono essere responsabili di queste alterazioni immunitarie vi è la possibilità che anche i bambini HEU possano essere entrati in contatto con il virus HIV durante la vita intrauterina, come suggerito dalla presenza di cellule T specifiche nel bambino HEU. Tutti elementi che possono spiegare l’aumentata suscettibilità degli HEU alle infezioni.

In uno studio presentato al recente CROI (8) si è visto come i bambini nati da mamma con viremia da CMV avevano un’alterazione dei CD8 e un’aumentata immunosenescenza delle cellule del sistema immunitario. Questi dati suggeriscono che una combinazione di infezione da HIV e da CMV nella madre possano essere alla base delle disfunzioni immunitarie nel bambino HEU e che ne aumentino il rischio di contrarre l’infezione.

Effetti della ART

Non è stata invece riscontrata alcuna associazione tra l’uso della terapia antiretrovirale in gravidanza e l'aumentato rischio di patologia nel bambino HEU in quanto l’aumentata mortalità e morbidità esistevano anche prima dell’introduzione della terapia. Al contrario, la ART ha ridotto la mortalità materna e quindi migliorato la salute nei bambini. Infine, la sicurezza della PrEP utilizzata in donne negative durante la gravidanza ha confermato che non esiste alcuna correlazione tra problematiche negli HEU e ART in gravidanza (9).

Nella Figura 2 sono indicati alcuni interventi che devono essere attuati per ridurre i rischi nei bambini HEU.

La terapia antiretrovirale precoce in gravidanza è stata associata ad una ridotta morbilità negli HEU in Europa (10), mentre due studi recenti hanno dimostrato come la somministrazione di cotrimossazolo in tutti i figli di madre HIV-positiva non sia efficace e, al contrario, aumenti il rischio di antibioticoresistenza.

Sebbene sia dimostrato ormai chiaramente come l’esposizione ad HIV durante la vita fetale sia un fattore di rischio per la salute dei bambini esposti non infetti, non possiamo che sottolineare come la riduzione di questo rischio non possa che essere ottenuta con il miglioramento dell’assistenza alle donne HIV-positive e alle loro famiglie e, più in generale, con il miglioramento delle condizioni di vita dell’infanzia e con la prevenzione attiva delle infezioni.

1. Embree JE, et al. Increased Risk of Early Measles in Infants of Human Immunodeficiency Virus Type 1-Seropositive Mothers. J Infect Dis 1992; 165 (2):262-267.
2. Arikawa S, et al. Mortality risk and associated factors in HIV‐exposed, uninfected children. Trop Med Int Health 2016; 21(6):720-734.
3. Mc Nally LM, et al. Effect of age, polymicrobial disease, and maternal HIV status on treatment response and cause of severe pneumonia in South African children: a prospective descriptive study. Lancet 2007; 369(9571):1440-1451.
4. Brennan AT, et al. A Meta-analysis Assessing Diarrhea and Pneumonia in HIV-Exposed Uninfected Compared With HIV-Unexposed Uninfected Infants and Children. JAIDS 2019; 82(1):1-8.
5. Labuda SM, et al. Rates of Hospitalization and Infection-Related Hospitalization Among Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Exposed Uninfected Children Compared to HIV-Unexposed Uninfected Children in the United States, 2007-2016. Clin Infect Dis 2020; 71(2):332-339.
6. Wedderburn C, et al. Early structural brain development in infants exposed to HIV and antiretroviral therapy in utero in a South African birth cohort. J Int AIDS Soc 2022; 25(1):e25863.
7. Afran L, et al. HIV-exposed uninfected children: a growing population with a vulnerable immune system. Clin Exp Immunol 2014; 176(1):11-22.
8. Evans C, et al. Associations between maternal HIV and infant immune activation. CROI 2022. Abs 268.
9. Stranix Chibanda L, et al. Growth of infants with perinatal exposure to maternal DTG vs EFV and TDF vs TAF, CROI 2022, Abs 30.
10. Goetghebuer T, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy Before Pregnancy Reduces the Risk of Infection-related Hospitalization in Human Immunodeficiency Virus-exposed Uninfected Infants Born in a High-income Country. Clin Infect Dis 2018; 68(7):1193-1203.