Gli anticorpi neutralizzanti nella prevenzione dell’infezione...

L’utilizzo nella prevenzione dell’infezione da HIV-1 di anticorpi monoclonali neutralizzanti (broadly neutralizing antibodies, bNAbs), diretti contro singoli epitopi conservati dell’envelope virale di ceppi virali multipli, è oggetto da molti anni di studi intensi e dai risultati controversi: è emerso chiaramente che anche nel campo della prevenzione l’approccio più lungimirante dovrà prevedere l’impiego di una combinazione di bNAbs (1).

In quest’ottica nell’ultimo decennio l’avanzamento tecnologico ha portato alla selezione di bNAbs di nuova generazione potenti, ben tollerati, con un’emivita più lunga e alla costruzione di anticorpi bispecifici (BsAb) e trispecifici (TsAB) già in sperimentazione nell’uomo (2). L’obiettivo generale del coinvolgimento di epitopi multipli è quello di aumentare potenza e ampiezza della attività neutralizzante, minimizzare l’emergenza di resistenza virale e ingaggiare più efficacemente il sistema immune nella “clearance” di cellule eventualmente infette da HIV-1: ne sono esempi l’anticorpo trispecifico PGT121, VRC07-523LS, PGDM 1400 (3) e l’anticorpo bispecifico 10E8.4/iMab (4): 10E8 ha come target la MPER (membrane-proximal external region) di gp41 combinato con l’anticorpo monoclonale ibalizumab, diretto contro il secondo dominio del recettore CD4 (Figura 1).

VRC01 e i risultati degli studi AMP

Nel frattempo, gli studi di prevenzione in monoterapia, con anticorpi di classe VRC01, che hanno come target il sito di legame della gp120 con il recettore CD4, hanno portato a nuove acquisizioni utili. In studi di fase I VRC01 ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole sia nella somministrazione sottocutanea singola e ripetuta che nella somministrazione endovenosa, con un’emivita di circa 15- 17 giorni (5). L’inserimento della mutazione LS (M428L e N4344S) nel dominio FC di diversi bNAbs ha determinato un aumento significativo dell’emivita senza compromettere la capacità di legame con l’antigene: negli studi di fase I con VRC01LS sono state osservate concentrazioni elevate (>10 microgrammi/mL) per oltre 24 settimane (6). Infine gli studi di fase I con VRC07-523LS, bNab ingegnerizzato di seconda generazione, hanno documentato un’emivita di 33-38 giorni con un’attività neutralizzante ancora più elevata (7).

Uno degli elementi di ostacolo alla implementazione delle strategie di prevenzione con bNAbs è rappresentato dal fatto che, sebbene la somministrazione passiva di anticorpi neutralizzanti abbia chiaramente prevenuto nei modelli animali l’acquisizione di SHIV, non conosciamo fino ad oggi le concentrazioni di bNAb plasmatiche, mucosali e tessutali necessarie ad impedire all’uomo di contrarre l’infezione da HIV.

In questi giorni sono stati tuttavia resi pubblici (8) i risultati degli studi di fase IIB, multicentrici, randomizzati, paralleli, AMP (Antibody Mediated Prevention) in corso: HVTN 703/ HPTN 081 che ha arruolato 1984 donne nell’Africa subsahariana e HVTN 704/HPTN 085 che ha arruolato 2699 MSM in diversi paesi del mondo (USA, Brasile, Perù, Svizzera). Il disegno dello studio è similare: i volontari sono stati randomizzati a ricevere un’infusione ev di VRC01 10mg/kg o 30 mg/kg o placebo, ripetuta ogni 8 settimane per un totale di 10 infusioni. L’obiettivo primario è composito e include la valutazione del profilo di sicurezza e immunogenicità di questo bNAb e l’incidenza delle nuove infezioni da HIV-1 nei due gruppi di trattamento. Nell’analisi combinata dei due studi si è osservata una riduzione pari al 19% del numero di nuove infezioni nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (26% in HTVN 704 e 8.8% in HTVN 073).

La riduzione, statisticamente non significativa e clinicamente deludente, è in parte da attribuire a uno sbilanciamento nel disegno degli studi: la frequenza di varianti virali neutralizzabili da VRC01 è infatti risultata nettamente inferiore a quanto ipotizzato nel disegno dello studio (60- 70%) e pari a circa un 30%. Gli studi AMP costituiscono tuttavia un importante passo avanti. Il dato più interessante è che è stato documentato chiaramente per la prima volta che la suscettibilità in vitro dell’isolato virale a VRC01 è un forte predittore dell’efficacia della prevenzione, indipendentemente dal genere e dal sottotipo virale (9). La potenza di un bNAb è misurata dal titolo anticorpale, vale a dire dalla concentrazione plasmatica necessaria a ridurre l’infettività di una determinata variante virale dell’80% (IC80).

Ebbene, negli studi AMP l’infusione di VRC01 si è dimostrata efficace nel ridurre del 75% il rischio di acquisire nuove infezioni da HIV-1 trasmesse per via sessuale, sostenute da varianti virali “sensibili” all’azione neutralizzante di VRC01 (Figura 2). In presenza di una IC80 < 1 microgrammo/mL il numero delle nuove infezioni è risultato significativamente inferiore rispetto al gruppo trattato con placebo (9/4427 vs 19/2203). L’IC80 di VRC01, determinata con il saggio di neutralizzazione TMZ può quindi oggi essere considerata un marcatore predittivo dell’efficacia in vivo di questo bNAb nella prevenzione dell’infezione da HIV.

È un primo passo importante anche nell’informare il disegno di studi vaccinali volti ad indurre nell’uomo la produzione di anticorpi neutralizzanti. 

Bibliografia

1. Mahomed S, Garrett N, Baxter C et al. Clinical trials of Broadly Neutralizing Monoclonal Antibodies for Human Immunodeficiency virus prevention: a Review. J Infect Dis 2020; XX: 1-11.
2. Promsote W, Demouth ME, Almasri CG et al. Anti-HIV-1 antibodies: an update. BioDrugs 2020; 34: 121-132.
3. NCT03721510: a phase 1/2° study of PGT121, VRC07-523LS and PDGM1400 monoclonal antibodies in HIV-uninfected and HIV-infected adults. NCT03875209: 10E8.4/iMab bispecific antibody in HIV-uninfected and HIV-infected adults.
4. Ledgerwood J, Coates E, Yamshchikow G et al. Safety, pharmacokinetics and neutralization of the broadly neutralizing HIv-1 human monoclonal antibody VRC01 in healthy adults. Clin Exp Immunol 2015; 182-289-301.
5. Gaudinski MR, Coates EE, Houser KV, et al. Safety and pharmacokinetics of the FC-modified HIV-1 human monoclonal antibody VRC01LS: a phase 1 open-label clinical trial in healthy adults. Plos Med 2018; 15: e1002493.
6. Gaudinski MR, Houser KV, Doria-Rose NA et al. Safety and pharmacokinetics of broadly neutralising human monoclonal antibody VRC07-523LS in healthy adults: a phase 1 dose-escalation clinical trial. Lancet HIV 2019; 6: e667-79.
7. Corey L et al.The AMP Studies: Phase 2b Proof-of-concept Trials Designed to test the Efficacy of VRC01 Antibody to prevent HIV acquisition. HIV Research for Prevention (HIVR4P) virtual conference. AbstracT HY01.01Lb, 2021 Y.
8. Huang Y, Naiddo L, Zhang L et al. Pharmacokinetics and predicted neutralizations coverage of VRC01 In HIV-uninfected participants of the Antibody Mediated Prevention (AMP) trials.EBiomedicine 2021. ;64:103203. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103203.