Focus su ceftarolina e ceftobiprolo | Le cefalosporine di quinta...

Storicamente la classificazione più accettata delle cefalosporine è quella in generazioni progressive, basata sullo spettro di attività antimicrobica.

Il più importante breakthrough degli ultimi anni è dato dall’attività anti-Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), elemento saliente che consente di distinguere ceftarolina e ceftobiprolo quali agenti di nuovissima generazione, la quinta. Questi antibiotici sono infatti gli unici tra i beta lattamici in grado di legarsi e inibire la funzione della PBP2a, proteina batterica responsabile della meticillino-resistenza.

Ceftarolina

Ceftarolina possiede attività antimicrobica verso i Gram positivi, tra cui lo Staphylococcus aureus meticillino-sensibile e meticillino-resistente e verso gli stafilococchi coagulasi negativi; ha dimostrato inoltre efficacia verso gli streptococchi beta emolitici e verso lo S. pneumoniae, sia nei ceppi resistenti alle penicilline che in quelli resistenti ad altre cefalosporine quali ceftriaxone e cefotaxime (1).

Ceftarolina è autorizzata per la terapia, in ambito empirico o mirato, di polmoniti comunitarie (community-acquired pneumonia, CAP) e di infezioni di cute e tessuti molli.

L’attività sui Gram negativi è variabile, dipendendo dai ceppi patogeni e dai profili di sensibilità con particolare riguardo alle espressioni di beta lattamasi verso le quali ceftarolina risulta vulnerabile (ad esempio ESBL o KPC). In dettaglio presenta una buona attività verso le Enterobacterales sensibili a ceftazidime, mentre non è attiva su Pseudomonas aeruginosa o sulla maggior parte degli altri Gram negativi non fermentanti.

L’efficacia di ceftarolina nella terapia delle polmoniti comunitarie che necessitavano di ospedalizzazione è stata sancita negli studi di fase III FOCUS 1 (2), FOCUS 2 (3) e ASIA CAP (4).

Nello studio FOCUS 1 sono stati arruolati i pazienti con Pneumonia Outcomes Research Team (PORT) risk class di III o IV che sono stati randomizzati a ricevere 600 mg di ceftarolina due volte al giorno oppure ceftriaxone 1g ogni 24 ore. I tassi di successo riportati sono risultati comparabili o leggermente a favore di ceftarolina (2). Lo studio FOCUS 2, avente simili criteri di inclusione e metodologia, ha dato risultati sovrapponibili (3). Lo studio ASIA CAP ha arruolato pazienti affetti da polmonite comunitaria con PORT risk class di III o IV che sono stati randomizzati a ricevere ceftarolina al dosaggio di 600 mg ogni 24 ore oppure ceftriaxone al dosaggio di 2g ogni 24. Lo studio ha dimostrato una significativa superiorità di ceftarolina, superiorità che si è confermata nelle sottoanalisi effettuate per età, sesso, PORT risk class e precedente uso di antibiotici (4).

L’efficacia di ceftarolina nella terapia delle infezioni complicate della cute e delle strutture cutanee (cSSSI) è stata verificata nello studio di fase III CANVAS che ha arruolato pazienti affetti da cSSSI che sono stati randomizzati a ricevere ceftarolina al dosaggio di 600 mg ogni 12 ore oppure vancomicina 1g più aztreonam 1g ogni 12 ore per 5-14 giorni. I risultati di tale studio hanno mostrato tassi di guarigione clinica comparabili e un tasso similare di reazioni avverse tra i due bracci (5).

Ceftobiprolo

Ceftobiprolo, l’altro agente appartenente alla quinta generazione di cefalosporine, è attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti e sullo Streptococcus pneumoniae (anche in caso di resistenza alle cefalosporine di generazione precedente) (6).

Il suo ampio spettro consente inoltre di esercitare attività contro molti ceppi di Enterococcus faecalis, Enterobacterales, e finanche di Pseudomonas aeruginosa, grazie alla sua relativa stabilità nei confronti di beta-lattamasi cromosomiche AmpC (6).

Ceftobiprolo è autorizzato per la terapia, in ambito empirico o mirato, di CAP e polmoniti nosocomiali (hospital-acquired pneumonia, HAP), sebbene non di polmoniti associate a ventilazione meccanica (ventilator-associated pneumonia, VAP).

Il trial registrativo in merito alle CAP ha visto ceftobiprolo opposto a ceftriaxone, quest’ultimo in associazione a linezolid in caso di sospetta eziologia MRSA (7). Nel trial sono stati randomizzati 638 pazienti: i tassi di cura nella popolazione clinicamente valutabile (clinically evaluable, CE) e nel gruppo di controllo, all’analisi intention-to-treat (ITT), hanno raggiunto la non-inferiorità (7).

Lo studio sulle polmoniti nosocomiali ha coinvolto 781 pazienti: valutava ceftobiprolo versus ceftazidime più linezolid (8). Anche in questo caso l’obiettivo di non-inferiorità è stato raggiunto. Tuttavia, scorporando i dati HAP e VAP, in quest’ultimo sottogruppo la performance di ceftobiprolo si è rivelata insoddisfacente, con tassi di cura del 38% versus 56% all’analisi della popolazione CE (8).

Numerose sono le potenziali spiegazioni di questo risultato: ridotto sample size del sottogruppo, sbilanciamento dei fattori prognostici con maggiore rappresentazione di criteri di gravità nel gruppo d’intervento, verosimile sottodosaggio in pazienti critici di ceftobiprolo rispetto a ceftazidime (1,5 g vs. 6 g).

Ad ogni modo, una successiva analisi post-hoc dei due studi sulle polmoniti ha dimostrato come ceftobiprolo, rispetto ai comparatori, determinasse una più rapida risposta clinica in pazienti anziani (≥ 75 anni) e con numerose comorbidità.

Al di fuori dell’ambito delle polmoniti vi sono i recenti dati del trial TARGET che ha randomizzato 679 pazienti: per il trattamento delle cSSSI, ceftobiprolo si è dimostrato non inferiore all’associazione vancomicina-aztreonam, il classico comparatore in questo contesto (9). Molto attesi sono i dati del trial focalizzato sulle batteriemie, nonché endocarditi, da S. aureus: in questo caso ceftobiprolo è opposto a daptomicina (NCT03138733).

Allo stato attuale un limite della “real-word evidence” relativa all’utilizzo di ceftobiprolo nella pratica clinica è legato alle casistiche osservazionali poco numerose. In tal senso, un avanzamento dello stato dell’arte può essere rappresentato dal contributo offerto dallo studio ambispettico multicentrico italiano CEFTO-CURE (CEFTObiprole clinical use in real-life), i cui risultati saranno presentati alla 32° edizione dell’ECCMID (European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases): 195 pazienti sono stati arruolati da 10 centri da gennaio 2018 a dicembre 2019, nel 77% sottoposti a terapia con ceftobiprolo on-label (CAP o HAP).

Nei 2/3 dei casi ceftobiprolo è stato utilizzato in empirico e in combinazione con altri farmaci; nel 58% dei casi in regimi di seconda linea. Solo 6 casi di eventi avversi sono stati descritti. Il tasso di successo clinico è stato dell’82%. All’analisi multivariabile, effettuata secondo un modello a effetti misti, per tenere meglio conto dell’eterogeneità tra centri, 4 variabili sono risultate associate in modo statisticamente significativo all’outcome favorevole: assenza di sepsi, sesso maschile, diagnosi di polmonite e identificazione dell’agente causale (Figura 1).

Conclusione

Nel nostro paese più del 30% degli isolati di S. aureus nel 2020 si è rivelato meticillino-resistente, relativamente migliore è la situazione dello S. pneumoniae, con percentuali nazionali di resistenza delle penicilline attorno al 3% ma con picchi locali ampiamente in doppia cifra.

Ceftarolina e ceftobiprolo rappresentano uno sviluppo importante nella terapia di questo tipo di infezioni, consentendo per la prima volta di utilizzare una beta-lattamina e di conseguenza di sfruttare le ottime doti farmacocinetiche e farmacodinamiche di questa classe di antibiotici. Medesimo discorso può essere affrontato per le polmoniti nosocomiali dove ceftobiprolo presenta numerosi vantaggi (Tabella 1) rispetto ai tradizionali farmaci anti-MRSA tra cui la copertura in monoterapia dei Gram negativi non ESBL.

La capacità di innescare Clostridioides difficile è molto bassa per la classe. Inoltre, è da rimarcare anche come le cefalosporine con attività anti-MRSA abbiano dimostrato un maggiore tasso di successo nel trattamento della polmonite comunitaria rispetto a ceftriaxone anche quando questa sia causata da uno Staphylococcus aureus meticillino sensibile.

Concludendo, per le ragioni sopramenzionate ceftarolina e ceftobiprolo sono da considerarsi come farmaci di prima scelta negli anni a venire per il trattamento delle polmoniti comunitarie (specie quelle post-virali o comunque a rischio di MRSA) e nosocomiali e delle infezioni della cute e delle strutture-cutanee.

1. Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Ceftaroline: a novel cephalosporin with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2011; 52(9):1156-1163.
2. File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, et al. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011; 66 Suppl 3:iii19-iii32. doi:10.1093/jac/dkr096.
3. Low DE, File TM Jr, Eckburg PB, et al. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011; 66 Suppl 3:iii33-iii44. doi:10.1093/jac/dkr097.
4. Zhong NS, Sun T, Zhuo C, et al. Ceftaroline fosamil versus ceftriaxone for the treatment of Asian patients with community-acquired pneumonia: a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority with nested superiority trial. Lancet Infect Dis. 2015; 15(2):161-171.
5. Wilcox MH, Corey GR, Talbot GH, et al. CANVAS 2: the second Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010; 65 Suppl 4:iv53-iv65.
6. Giacobbe DR, De Rosa FG, Del Bono V, et al. Ceftobiprole: drug evaluation and place in therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019; 17:689-698.
7. Nicholson SC, Welte T, File TM, et al. A randomised, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with ceftriaxone with or without linezolid for the treatment of patients with community acquired pneumonia requiring hospitalisation. Int J Antimicrob Agents. 2012; 39:240-249.
8. Awad SS, Rodriguez AH, Chuang Y-C, et al. A phase 3 randomized double-blind comparison of ceftobiprole medocaril versus ceftazidime plus linezolid for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2014; 59:51-61.
9. Overcash JS, Kim C, Keech R, et al. Ceftobiprole Compared With Vancomycin Plus Aztreonam in the Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: Results of a Phase 3, Randomized, Double-blind Trial (TARGET). Clin Infect Dis. 2021; 73:e1507-e1517.
10. Lupia T, Pallotto C, Corcione S, et al. Ceftobiprole Perspective: Current and Potential Future Indications. Antibiotics (Basel). 2021; 10:170.