Alfa-fetoproteina: molto più di un marcatore di tumore epatico...

Alfa-fetoproteina (AFP) è una glicoproteina di PM 70.000 prodotta dal fegato e dal sacco vitellino durante lo sviluppo fetale. Scoperta da Abelev et al. (“alfa globulina embrionale”) nel 1963, rappresenta la principale proteina plasmatica fetale con funzioni del tutto simili a quelle dell’albumina nell’adulto e cioé primariamente di molecola trasportatrice di diversi ligandi come bilirubina, lipidi, retinoidi, steroidi, farmaci, etc (1). Clinicamente, AFP è stata, per lo più, utilizzata come marker neoplastico, e, durante la gravidanza, per monitorare la crescita fetale e predire sviluppi malformativi.

Il siero fetale mostra AFP misurabile già 29 giorni dopo il concepimento ed i valori aumentano (con livelli massimi di circa 300.000 ng/ml) sino alla 30^a -32^a settimana. Nel liquido amniotico, AFP raggiunge un massimo fisiologico di circa 30.000 ng/ml alla 14^a settimana di gestazione, poi tutti i livelli decrescono sino a diventare indeterminabili, come nell’adulto sano, a partire dagli 8 mesi di vita.

AFP in ambito epatologico

In campo epatologico, AFP è soprattutto nota come marcatore neoplastico di epatocarcinoma (HCC) ed epatoblastoma, patologie in cui si sono osservati i valori assoluti di AFP più elevati (sino a 5.000.000 ng/ml) (1), e, tuttavia, la comunità scientifica non mostra completa fiducia in questo marcatore dato che AASLD ed EASL non lo raccomandano per la sorveglianza periodica di HCC, e solo le linee guida giapponesi lo inseriscono nei controlli semestrali per questa patologia (Tabella 1). Successivamente, ha destato interesse la dinamica di AFP in patologie infiammatorie epatoparenchimali, acute e croniche, e nella necrosi massiva con insufficenza epatica. Sono state studiate correlazioni dirette tra i valori di transaminasi e quelli di AFP nelle epatiti croniche post virali; AFP è stata messa in relazione diretta con lo sviluppo di fibrosi epatica (2) al punto da entrare nei panel di score predittivi/prognostici di cirrosi, come fibrosteps, e di essere proposta come complemento di altri mezzi decisionali, come l’elastometria, per la scelta del miglior momento in cui avviare una terapia antivirale (HBV) (2,3). Studi recenti di ricerca molecolare hanno permesso di collegare positivamente i valori di AFP ai processi rigenerativi più efficenti in corso di insufficienza epatica acuta, specie se causata da HBV fulminante o da farmaci (DILI). In caso di intossicazione da paracetamolo, i fegati candidati alla sopravvivenza mostrano un incremento di AFP maggiore e più precoce, rispetto ai casi con decorso fatale (4,5).

L’osservazione che la rigenerazione epatica, dopo necrosi massiva, può avvenire in più di una modalità ha portato a scoprire che, di tali modalità, la più efficiente è la proliferazione di cellule epatocitarie residue di origine centrolobulare che si organizzano in strutture acinari dotate di triadi portali complete, e che queste cellule esprimono AFP in misura eclatante (5). In letteratura gastroepatologica, si ritrovano, più o meno sporadiche, altre osservazioni circa l’incremento di AFP in patologia epatica diversa: viene riferito di aumentata AFP in corso di iperplasia nodulare focale, di ascesso amebico, e di linfomi epatici (4,6).

Una causa molto rara di aumento di AFP nell’adulto assolutamente sano è la persistenza ereditaria di AFP (HPAFP), forma legata a varie alterazioni del gene di AFP sul cromosoma 4 (G116A; G119A; C55A; C65T; ecc), ereditata in forma autosomica dominante con penetranza completa, e che è stata sin qui riscontrata in 20 famiglie nel mondo (Italia, Spagna, Scozia, Corea, Giappone). Di norma, non si associa a condizioni patologiche, ma, entrando in diagnosi differenziale, può indurre una serie di indagini costose, inutili e mal sopportate dai pazienti (1).

AFP nei tumori extraepatici

Non infrequentemente, un incremento di AFP è stato trovato in associazione con un sorprendente numero di neoplasie extraepatiche (6,7). Se, da un lato, appare quasi conseguente (proprio per la derivazione filogenetica dei tessuti implicati) rinvenire un significativo, e sostanzialmente specifico, incremento di AFP in tumori a cellule germinali, gonadici (testicolo, ovaio) ed extragonadici (sistema nervoso centrale, mediastino, regione sacrococcigea), indifferenziati (carcinoma embrionale) e differenziati (teratoma, coriocarcinoma, tumori del sacco vitellino); d’altra parte, la letteratura offre, più o meno sporadica, osservazione di tumori polmonari, renali (a cellule chiare), esofagei, gastrici, intestinali, colecistici (e colangiocarcinoma), del pancreas (esocrino ed endocrino), e tumori di natura neuroendocrina del tratto gastroenterico e neuroblastomi, tutti capaci di produrre AFP (1).

In particolare, i tumori del tratto digestivo, nelle varianti enteroblastica ed epatoide, associano, alla capacità di esprimere AFP, una maggior propensione alle metastasi a distanza ed una prognosi meno favorevole (3).

AFP in patologie non neoplastiche e non epatiche

La presenza di significativi livelli sierici di AFP è anche osservabile in un ampio numero di patologie non neoplastiche e, insieme, non epatiche: è pressoché diagnostica di atassia teleangiectasia (Louis-Bar), rara e grave forma autosomica recessiva già evidente all’età di 1-2 anni; di sindrome nefrosica congenita di tipo finlandese (NPHS1) (forma di cui è possibile una diagnosi neonatale in base ai dosaggi di AFP nel liquido amniotico); e di tirosinemia ereditaria di I tipo; ed è riscontrabile in altre patologie dell’età precoce, come la sindrome di Wiskott Aldrich, la epidermolisi bollosa semplice, e la fibrosi cistica (forma in cui l’incremento di AFP è condiviso anche da molti familiari). Anche in età adulta, un aumento (aspecifico) di AFP può essere osservato in una miscellanea di diagnosi internistiche, come BPCO, ulcera peptica, patologie mammarie ed urologiche benigne (3). È, tuttavia, in campo ostetrico che AFP ha ottenuto i maggiori riconoscimenti di utilità clinica. Sin dall’inizio degli anni ’70 è stato evidenziato un significativo incremento di AFP nel siero delle gestanti, ed anche nel liquido amniotico (oltre 5DS rispetto alla normale età gestazionale), in: anomalie della gravidanza (minaccia d’aborto, aborto spontaneo, gravidanza plurima, ecc); patologie neurologiche fetali (spina bifida aperta o chiusa; idrocefalo congenito, ecc); malformazioni fetali non neurologiche (atresia esofagea e/o duodenale, gastroschisi, ecc); anomalie citogenetiche (sindrome di Turner) (8).

I filoni della ricerca

Per concludere, ed a titolo di completezza, vale la pena di citare tre filoni di ricerca, epatologica e non, in cui il significato di AFP viene nobilitato molto al di là del contrastato ruolo diagnostico oncologico.

Studi di Geissler et al. sostengono che innescare opportune risposte immuni contro l’AFP altamente espressa nella maggior parte degli epatocarcinomi possa condurre a robuste reazioni antitumorali di tipo T-cellulare.

Risposte che, in prospettiva, possono avere due sbocchi ugualmente intriganti: l’induzione di autoimmunità capace di modulare la rigenerazione epatica; e la produzione di vaccini contro antigeni non strettamente “tumore-specifici” (9,10).

Secondo Lazaro et al., la capacità di esprimere AFP contraddistingue (oltre agli epatociti fetali umani e ad altre cellule progenitrici) cellule staminali della matrice del cordone ombelicale, dotate del potenziale di differenziazione ento e mesodermica, e recentemente considerate una fonte alternativa di terapia cellulare in campo epatologico (5,10).

Sin dal 1978, Finn aveva riconosciuto ad AFP una azione “immunosoppressiva” in corso di gravidanza (e, simmetricamente, altri ricercatori hanno annoverato AFP tra le molecole inibite da tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) nel processo di induzione dell’apoptosi). Studi successivi, svolti su donne in gravidanza e contemporaneamente portatrici di patologie da disordine immune (artrite reumatoide; lupus eritematoso sistemico (LES); sclerosi multipla; malattia infiammatoria intestinale (IBD), miastenia gravis), hanno messo in luce l’evidente miglioramento dell’attività e dei sintomi di queste forme, nei periodi della gestazione (II-III trimestre) in cui più alto è il livello fisiologico di AFP, ed un corrispondente peggioramento nel post partum. Linson et al. hanno, di conseguenza, ipotizzato un ruolo di compartecipazione immunoregolatoria di AFP (induzione dell’attività T-suppressor; riduzione della capacità di espressione antigenica delle cellule dendritic-like e della funzione macrofagica), risultandone un’azione di controllo sull’infiammazione e di modulazione dell’attività di malattia autoimmune (11).

È forse troppo presto per individuare un nuovo agente terapeutico in una molecola tradizionalmente compromessa con la diagnostica oncologica?

Bibliografia

1. Houwert AC, Giltay JC, Lentjes EGWM, Lock MTWT. Hereditary Persistence of alphafetoprotein (HPAFP): review of the literature. Neth J Med. 2010; 68: 354-8.
2. Taketa K. Alpha-fetoprotein: reevaluation in hepatology. Hepatology. 1990; 12: 1420-32.
3. Kashyap R, Jain A, Nalesnik M, et al. Clinical significance of elevated alpha-fetoprotein in adults and children. Dig Dis Sci. 2001; 46: 1709-13.
4. Schmidt LE, Dalhoff K. Alpha-fetoprotein is a predictor of outcome in acetaminophen-induced liver injury. Hepatology. 2005; 41: 26-31.
5. Dezso K, Nagy P, Paku S. Human liver regeneration following massive hepatic necrosis: two distinct patterns. J Gastroenterol Hepatol. 2020; 35: 124-134.
6. Staples J. Alpha-fetoprotein, cancer and benign conditions. Lancet. 1986; 2: 1277.
7. Li X, Alexander S. Hereditary persistence of alphafetoprotein. Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 403-5.
8. Mizejewski GJ. Levels of alpha-fetoprotein during pregnancy and early infancy in normal and disease states. Obstet Gynecol Surv. 2003; 58: 804-26.
9. Geissler CA, Mohr L, Weth R, et al. Immunotherapy directed against alpha-fetoprotein results in autoimmune liver disease during liver regeneration in mice. Gastroenterology. 2001; 121 (4): 931-9.
10. Lazaro CA, Croager EJ, Mitchell C, et al. Establishment, characterization, and long-term maintenance of cultures of human fetal hepatocytes. Hepatology. 2003; 38: 1095-106.
11. Linson EA, Hanauer SB. More than a tumor marker…A potential role for alpha-fetoprotein in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2019; 25:1271-6.