Razionale virologico della Rapid-start ART | Dalla definizione,...

Rapid-start ART: definizione, benefici e limiti

Con il termine di Rapid-start ART si intende un intervento sanitario finalizzato ad iniziare il prima possibile la terapia antiretrovirale (ART) in individui con nuova diagnosi di HIV (1), idealmente prima dei risultati degli esami ematochimici classici (genotipo di HIV, misurazione della viremia, conta delle cellule CD4). Nonostante non esista una definizione chiara e univoca sulla Rapid-start ART, si può comunque distinguere un “inizio immediato”, intendendo un inizio della ART lo stesso giorno della diagnosi, e un inizio “rapido”, intendendo un inizio della ART entro giorni o settimane dalla diagnosi (idealmente due settimane) (Figura 1) (1,2). Questo approccio è attualmente raccomandato sostanzialmente da tutte le linee guida sulla gestione dell’infezione di HIV al fine di ridurre il rischio di progressione della malattia e prevenire il prima possibile la trasmissione dell’infezione (1,3,4).

Nel momento in cui si prende in considerazione la Rapid-start ART, devono essere valutati tutti i potenziali benefici e limiti di tale approccio. Di sicuro, questa strategia può portare a benefici innegabili, quali un tempo più veloce della soppressione della carica virale e un controllo virologico duraturo; una riduzione della morbilità e mortalità sia AIDS-correlate che non correlate (1,5).

Da un punto di vista epidemiologico, in attesa di un vaccino o di una cura per l’eradicazione del virus, la strategia di inizio precoce può essere considerata uno dei mezzi per controllare l’epidemia di HIV. A tal riguardo è infatti doveroso ricordare il concetto di “U=U”, ossia virus non rilevabile significa anche virus non trasmissibile (1,5). Pertanto, raggiungere la non rilevabilità il prima possibile garantisce la riduzione del rischio di trasmissione del virus. I benefici della Rapid-start ART sembrano essere evidenti soprattutto in caso di infezione acuta da HIV. Infatti, l'infezione acuta può comportare un rischio maggiore di trasmissione del virus rispetto all’infezione cronica (1); di conseguenza, l’inizio rapido della ART ha il potenziale di ridurre la carica virale non solo nel singolo individuo ma anche a livello della comunità, mediante impatto sulla trasmissione successiva ad altre persone. La Rapid-start ART può avere un beneficio anche in coloro che hanno una infezione primaria sintomatica, in quanto blocca la rapida riduzione delle cellule CD4, rispetto al declino osservato in persone con infezione asintomatica (1). Inoltre, nell’infezione primaria da HIV, può attenuare l’infiammazione e ridurre l’attivazione immunitaria, in particolare in coloro con/a rischio di comorbilità o negli anziani, rispetto all’inizio della ART in caso di infezione cronica ma con conta delle cellule CD4 elevata (1).

Se è vero che "da una parte" Rapid-start ART può dare diversi benefici, d’altro canto essa potrebbe essere correlata a svantaggi, quali: la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS); l’emergenza di farmacoresistenza con conseguente rischio di trasmissione a seguito di un'aderenza subottimale o prematura interruzione della ART, specialmente tra coloro che non sono ancora psicologicamente pronti ad accettare la diagnosi di HIV e un trattamento permanente (5).

Razionale virologico

L’attuale ricerca su HIV mira ad indagare come prevenire la formazione di serbatoi virali (reservoirs) che vengono creati durante le prime fasi dell'infezione (6) e su come ridurne le dimensioni e la diversità. Per contenere le dimensioni del reservoir, sembra essenziale mantenere il tempo di esposizione virale al minimo iniziando precocemente la ART. La terapia tempestiva può anche offrire l’opportunità di ottenere una remissione con PLWH libere dalla ART grazie alle dimensioni ridotte del reservoir virale e al sistema immunitario intatto: negli adulti, la terapia precoce seguita dall’interruzione ha portato ad un controllo post trattamento in circa il 15% nella coorte Visconti (7), anche se i dati dello studio SPARTAC suggeriscono che l'effetto del trattamento precoce potrebbe essere stato amplificato dalla naturale comparsa di un controllo transitorio subito dopo l'infezione (8). Nonostante ciò, la percentuale rimane più elevata rispetto a quanto osservato naturalmente negli élite controllers (<1%).

Alcuni studi sulla Rapid-start ART hanno mostrato come tale approccio abbia il potenziale di ridurre il tempo di raggiungimento della soppressione virologica. Lo studio osservazionale condotto a San Francisco in California su 86 individui di nuova diagnosi che iniziavano la terapia entro trenta giorni dalla diagnosi ha messo in evidenza che coloro che iniziavano la ART lo stesso giorno della prima visita dopo la diagnosi avevano maggiori probabilità di andare in soppressione virologica e con un tempo più veloce, soprattutto se trattati con una ART contenente inibitori dell’integrasi piuttosto che inibitori della proteasi (12 vs. 34 settimane; p=0,022). Questo è risultato essere indipendente dallo stato di infezione (acuta, precoce o cronica) (9). Nel totale della popolazione, il tempo mediano dalla diagnosi di HIV all'inizio della ART era stato di 13 giorni (con un range di 0-29 giorni) e il tempo mediano dalla prima visita clinica all'inizio della ART era stato di 8 giorni (con un interquartile range [IQR] di 0-28 giorni). Andando a vedere nello specifico i tassi di soppressione virologica (intesa come una viremia <50 copie/ml), coloro che avevano iniziato la ART lo stesso giorno della prima visita avevano una tendenza ad avere un tasso maggiore di soppressione virologica a 12 settimane dall’inizio della ART rispetto a coloro che avevano iniziato dopo (79% vs. 57%; p = 0,068). Il tasso di soppressione virologica si manteneva costante anche dopo 24 (82%) e 48 (88%) settimane negli individui che iniziavano la terapia lo stesso giorno della diagnosi, ed era simile anche in coloro che iniziavano la ART dopo.

Un altro studio retrospettivo condotto sempre in California su 225 individui che iniziavano la ART con un approccio Rapid-start ha cercato di valutare se l’effetto di tale approccio sulla soppressione virologica possa essere mantenuto a lungo termine (10). Le caratteristiche degli individui analizzati evidenziavano una popolazione con alti tassi di malattie mentali, uso di sostanze e instabilità abitativa. Il tempo mediano di follow-up di questa popolazione vulnerabile era di 1,09 anni (IQR: 1 mese - 3,92 anni). Ad un anno dall’inizio della ART, il 95,8% degli individui aveva raggiunto la soppressione virologica (intesa come il raggiungimento per almeno una volta in questo periodo di una viremia < 200 copie/ml). Nonostante il rialzo viremico osservato nel 14,7% degli individui con soppressione virologica, la maggior parte (78%) raggiugeva comunque di nuovo la soppressione. All'ultima viremia registrata, i tassi di soppressione virologica erano in totale del 92,1%.

Uno studio recentemente pubblicato dal gruppo di Malattie Infettive di Brescia (Gregori et al.) ha confermato il vantaggio della Rapid-start ART nell’accelerare l’abbattimento della carica virale (5). Nello specifico, andando a valutare i predittori che influenzano la risposta virologica, dallo studio è emerso che un tempo più prolungato di inizio della ART e una più elevata carica virale al basale (e quindi un reservoir virale maggiore) sono associati a una minore probabilità di soppressione virologica (Tabella 1).

Nello studio è stato messo in evidenza come la valutazione dei cambi di livelli di viremia a 1-12 settimane dall’inizio della ART possa servire da indicatore prognostico di una risposta virologica a lungo termine; inoltre, i livelli di carica virale pre-ART e la dinamica di riduzione della viremia rappresentano essere anche fattori prognostici di progressione di malattia (5). Lo studio di Gregori et al. ha messo d’altra parte in evidenza che ad un anno dall’inizio della terapia il tasso di soppressione virologica era alto (99%), indipendentemente da quando era stata iniziata la ART analogamente a quanto era stato precedentemente osservato in altri studi (9,10). Pertanto, nonostante le evidenze ad oggi disponibili, sono comunque necessari studi con un follow-up decisamente più lungo e in altri tipi di popolazioni per dimostrare il vantaggio di un approccio Rapid-start ART nel mantenimento della soppressione virologica a lungo termine non solo in popolazioni fragili ma nel totale della popolazione.

Un altro aspetto da considerare dal punto di vista virologico è la farmacoresistenza di HIV, che ha ancora oggi un ruolo importante nel fallimento virologico; pertanto, il test di farmacoresistenza è uno strumento necessario per una corretta scelta del regime terapeutico e dovrebbe essere sempre effettuato al momento della diagnosi dell’infezione da HIV (1,3,4). D’altra parte, nei paesi ad alto reddito la resistenza trasmessa agli inibitori dell’integrasi è veramente un fenomeno raro, così come lo è la resistenza multipla agli NRTI (1). Pertanto, può essere ragionevole applicare un approccio di Rapid-start ART utilizzando regimi di prima linea che includano un farmaco con un’elevata barriera genetica alla resistenza, in attesa dell’esito del test di farmacoresistenza (1). In tale contesto, gli inibitori della proteasi boosterati o gli inibitori dell’integrasi di seconda generazione (quali dolutegravir e bictegravir) sono da raccomandare rispetto agli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa in quanto questi ultimi sono associati ad un maggiore rischio di fallimento virologico (1,3,4). Una volta ottenuto l’esito del test di farmacoresistenza, qualora venisse rilevata qualche mutazione associata ai farmaci utilizzati per il primo regime, è assolutamente necessario modificare la terapia in funzione delle resistenze osservate.

I risultati di un recente studio proof-of-concept condotto da Gianotti et al, seppur ottenuti su un piccolo numero di individui (n=32) e con un tempo di osservazione relativamente limitato (48 settimane), supportano la possibilità di personalizzare la ART negli individui di nuova diagnosi anche con un approccio di Rapid-start ART, con la possibilità dell’utilizzo di un regime a due farmaci (2DR) con dolutegravir e lamivudina sulla base dei risultati completi dei test di laboratorio necessari, incluso il test di farmacoresistenza (11). Gli individui che iniziavano il regime 2DR non avevano resistenza a DTG/3TC, in accordo con le linee guida. Dopo 4 settimane dall’inizio della ART, nessun individuo necessitava di un cambio terapeutico, né tra i trattati con il regime 2DR né tra quelli trattati con un regime a tre farmaci (3DR). Dopo le 48 settimane dall’inizio della ART solo un individuo (8%) nel regime 2DR non raggiungeva la non rilevabilità, mentre nel gruppo 3DR il 33% degli individui era senza successo virologico.

Come già precedentemente menzionato, è da ricordare che l’utilizzo della Rapid-start ART potrebbe portare all’emergenza di farmacoresistenza con conseguente rischio di trasmissione a seguito di un'aderenza subottimale o prematura interruzione della ART, specialmente negli individui che non sono ancora psicologicamente pronti ad accettare la diagnosi di infezione da HIV.

1. Boyd MA, Boffito M, Castagna A, et al. Rapid initiation of antiretroviral therapy at HIV diagnosis: definition, process, knowledge gaps. HIV Med. 2019;20 Suppl 1:3-11.
2. Michienzi SM, Barrios M, Badowski ME. Evidence Regarding Rapid Initiation of Antiretroviral Therapy in Patients Living with HIV. Curr Infect Dis Rep. 2021;23(5):7.
3. European AIDS Clinical Society. Guidelines - version 11.1 2022. https://www.eacsociety.org/media/guidelines-11.1_final_09-10.pdf
4. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV. Department of Health and Human Services. (last update Mar 23, 2023). https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/adult-adolescent-arv/guidelines-adult-adolescent-arv.pdf
5. Gregori N, Renzetti S, Izzo I, et al. Does the rapid initiation of antiretroviral therapy at HIV diagnosis impact virological response in a real-life setting? A single-centre experience in Northern Italy. AIDS Care. 2023:1-10.
6. Chun TW, Engel D, Berrey MM, et al. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4+ T cells during primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci. 1998;95:8869–8873.
7. Sáez-Cirión A, Bacchus C, Hocqueloux L, et al. Posttreatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog. 2013; 9:e1003211.
8. Martin GE, Gossez M, Williams JP, et al. Post-treatment control or treated controllers? Viral remission in treated and untreated primary HIV infection. AIDS. 2017;31:477–484.
9. Hoenigl M, Chaillon A, Moore DJ, et al. Rapid HIV Viral Load Suppression in those Initiating Antiretroviral Therapy at First Visit after HIV Diagnosis. Sci Rep. 2016;6:32947.
10. Coffey S, Bacchetti P, Sachdev D, et al. RAPID antiretroviral therapy: high virologic suppression rates with immediate antiretroviral therapy initiation in a vulnerable urban clinic population. AIDS. 2019;33(5):825-832.
11. Gianotti N, Galli L, Sampaolo M, et al. No need to modify treatment within the first month after rapid start of a tailored antiretroviral therapy: the TWODAY Study. New Microbiol. 2023;46(2):154-160.