Perché gli enzimi epatici possono risultare alterati dopo...

La risposta virologica sostenuta dopo terapia antivirale (SVR) è tipicamente accompagnata dalla normalizzazione delle transaminasi che rappresentano un marker surrogato di infiammazione epatica. Il conseguimento di tale obiettivo è un evento rilevante per il paziente affetto da epatite C poiché comporta una riduzione significativa del rischio di sviluppare cirrosi ed epatocarcinoma (1) e, in ultima analisi, un beneficio sulla sopravvivenza (2). Tuttavia, dopo una risposta virologica sostenuta può evidenziarsi in alcuni pazienti un’alterazione persistente degli enzimi epatici. Quando ciò accade è opportuno valutarne le cause e i fattori associati. L’alterazione persistente dei test dopo SVR può riguardare non solo le transaminasi ma anche la gamma-glutamil transferasi (GGT). In questo contesto bisognerà considerare il danno epatico preesistente, le comorbidità associate e gli stili di vita del paziente.

Le cause più frequenti

Dalla letteratura sappiamo che gli enzimi epatici persistono più frequentemente alterati nei pazienti coinfetti da HIV ed in presenza di fibrosi severa.

Le cause più frequenti di tali alterazioni biochimiche sono rappresentate dalla malattia da fegato grasso, presente in almeno un terzo dei casi, dall’assunzione di alcool e dal consumo di droghe (3). Per queste ragioni, in alcuni di questi pazienti, oltre che la valutazione periodica con Fibroscan e con esami ematici, bisognerà considerare anche la biopsia epatica per evidenziare eventuali fattori associati di danno epatico sfuggiti alla valutazione iniziale.

L’elastografia di follow-up ha mostrato una diminuzione significativamente inferiore della liver stiffness nei pazienti che hanno sviluppato una persistente alterazione dei test enzimatici indipendentemente dal sesso, dallo stato di HIV positività o dal valore basale di elastografia (3). Peraltro, in alcuni pazienti con perdurante alterazione dei test biochimici abbiamo assistito, dopo conseguimento della SVR, al peggioramento del punteggio di fibrosi (4). Insomma, l’alterazione persistente delle transaminasi non è infrequente dopo SVR e appare più spesso associata alla fibrosi severa e la causa principale sembra essere il fegato grasso. Così, sulla base dei cambiamenti della liver stiffness, possiamo affermare che l’alterazione persistente delle transaminasi dopo conseguimento della SVR può influenzare il decorso della malattia e per questo diviene importante stabilire in quali pazienti permane l’infiammazione epatica nonostante l’eradicazione di HCV.

È stato dimostrato che le alterazioni persistenti delle transaminasi sono associate ad un aumentato rischio di mortalità indipendentemente dall’eziologia (5).

Diversi anni dopo il conseguimento della SVR, il 60% dei pazienti va incontro ad una riduzione significativa della fibrosi epatica (6), ma purtroppo vi è un certo numero di pazienti in cui ciò non si verificherà. Per questo, le caratteristiche del paziente associate a rischio di progressione del danno epatico, al momento dell’eradicazione virale, meritano di essere puntualizzate al fine di personalizzarne il follow-up.

Gli studi retrospettivi hanno evidenziato che il sesso maschile, la piastrinopenia, il BMI elevato, i livelli di transaminasi e di GGT al basale sono significativamente associati alla persistenza di transaminasi elevate dopo SVR (7, 8). Dunque, alcuni pazienti con malattia epatica avanzata mostrano lesioni epatiche persistenti anche anni dopo la guarigione da HCV (4).

Le attuali osservazioni supportano la consapevolezza che l’innalzamento degli enzimi epatici dopo SVR non è un evento clinico raro e che almeno il 10% dei nostri pazienti si presenta con livelli di ALT/GGT persistentemente elevati dopo il conseguimento della SVR.

I nostri dati, in corso di pubblicazione, evidenziano la presenza di transaminasi elevate in 63/645 pazienti trattati con DAA (Tabella 1) a distanza di 24 settimane dal termine della terapia (SVR24) e confermano che la piastrinopenia, il BMI elevato e il consumo di alcool (>30 g/die) sono significativamente correlati, all’analisi multivariata, con l’alterazione degli enzimi epatici dopo SVR (Tabella 2).

Infiammazione epatica e decorso della malattia

L’aumento del BMI è associato a steatosi epatica nei pazienti con epatite cronica ed è noto come possa influenzare la storia naturale dell’infezione da HCV. Uno studio recente ha riportato un significativo aumento di peso corporeo nel 44% dei pazienti trattati con DAA dopo conseguimento della SVR (9).

L’aumento di peso può portare al peggioramento della steatosi epatica e potrebbe essere alla base di enzimi epatici alterati dopo eradicazione virale. L’elevata prevalenza di steatoepatite avrebbe importanti implicazioni cliniche per la gestione post-SVR di quei pazienti con epatite cronica che hanno steatosi epatica concomitante.

Inoltre, la piastrinopenia al basale, considerata predittore di uno stadio fibrotico avanzato nelle epatopatie, ha mostrato una significativa correlazione inversa con livelli elevati di ALT post-SVR (10).

Pertanto, si può affermare che i marcatori di steatosi epatica e/o malattia epatica avanzata si correlano alla persistente alterazione degli enzimi epatici dopo conseguimento della SVR.

Il follow-up dei pazienti trattati con DAA è attualmente in corso ma è ancora troppo breve per valutare gli esiti clinici a lungo termine. Dal momento che l’epatite cronica HCV correlata non è soltanto una malattia virologica, l’esistenza dell’infiammazione epatica ancora in corso dopo SVR può influire sul futuro decorso della malattia (11).

Considerata la rilevanza delle implicazioni cliniche, riteniamo siano auspicabili studi prospettici per indagare ulteriormente sul possibile peggioramento della malattia epatica nonostante il conseguimento dell’eradicazione virale.

Conclusioni

In conclusione, i dati a nostra disposizione individuano una significativa percentuale di pazienti (10%) con infiammazione epatica che persiste dopo eradicazione di HCV. Bisogna essere consapevoli di questa circostanza per le implicazioni cliniche che essa inevitabilmente comporta sulla gestione e il follow-up dei nostri pazienti.

Bibliografia

1. Hill A, Saleem J, Heath K, et al. Effects of sustained virological response (SVR) on the risk of liver transplant, hepatocellular carcinoma, death and re-infection: meta-analysis of 129 studies in 23,309 patients with hepatitis C infection. Hepatology 2014; 60:218A.
2. Simmons B, Saleem J, Heath K, et al. Long-term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: a systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response. Clinical Infectious Disease 2015; 61:730-740.
3. Olveira A, Dominguez L, Troya J, et al. Persistently altered liver test results in hepatitis C patients after sustained virological response with direct‐acting antivirals. J Viral Hepat. 2018; 25:818-824.
4. Poynard T, Moussalli J, Munteanu M, et al. Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013; 59:675-683.
5. Lee TH, Kim WR, Benson JT, et al. Serum aminotransferase activity and mortality risk in a United States community. Hepatology 2008; 47:880-887.
6. D’Ambrosio R, Aghemo A, Rumi MG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology 2012; 56:532-543.
7. Welsch C, Efinger M, Von Wagner M, et al. Ongoing liver inflammation in patients with chronic hepatitis C and sustained virological response. PLOS ONE 2017; 12:1-11.
8. Mauss S, Buggisch P, Boeker K, et al. Variables associated with persistence of elevated ALT after SVR in patients with chronic hepatitis C: Data from the German Hepatitis C-Registry (DHC-R). J Hepatol. 2018; 68:S105-S364.
9. Schlevogt B, Deterding K, Port K, et al. Weight gain after IFN-free cure of chronic hepatitis C: A potential concern? J Hepatol. 2016; 64:S750.
10. Bataller R, Lemon SM. Fueling fibrosis in chronic hepatitis C. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:14293-94.
11. Ascione A, Tartaglione T, Di Costanzo GG. Natural history of chronic hepatitis C infection. Dig Liver Dis. 2007; 39:S4-S7.