Attualmente sono approvati 32 farmaci per il trattamento dell'infezione da HIV-1. Questi farmaci hanno come bersaglio principalmente gli enzimi virali della trascrittasi inversa (RT), proteasi (PR) e integrasi (IN). Sebbene le terapie attuali possano ottenere una soppressione prolungata delle cariche virali, la tossicità può limitarne l'efficacia in alcuni casi e la resistenza ad essi può diventare un problema sempre più serio nel tempo. Pertanto, sono necessari nuovi farmaci con sito d’azione diverso da quelli attuali. Gli inibitori della maturazione (MI) rappresentano una promettente classe attualmente in sviluppo clinico.
Meccanismo d’azione
La maturazione è una delle fasi finali del ciclo vitale virale e offre un ulteriore target per esplorare una nuova via terapeutica.
Questa classe di farmaci mira alla proteina strutturale dell'HIV (Gag) e ne inibisce la maturazione virale inibendo la scissione mediata dalla proteasi di CA-SP1. Diversamente dagli inibitori delle proteasi, gli inibitori della maturazione non si legano alle proteasi ma alla proteina Gag, il cui blocco in questa fase provoca il rilascio di particelle virali immature non in grado di infettare (Figura 1).
Il blocco farmacologico in questa fase del ciclo ha mostrato l’inibizione della replicazione del virus HIV-1 in vitro e in diversi studi di fase II, anche se al momento le prime molecole in studio hanno mostrato problematiche circa lo sviluppo di resistenze o importanti eventi avversi.
I MI di prima generazione
Il primo inibitore della maturazione bevirimat (PA-457) è stato introdotto nel 2007. La sua azione si esplica a livello dell'ultima fase del processo di clivaggio di Gag legandosi al sito di clivaggio CA-SP1, portando al rilascio di virioni immaturi. Inizialmente, bevirimat ha mostrato risultati promettenti negli studi di fase I. Tuttavia, un successivo studio di fase IIb per valutare l'efficacia antivirale della monoterapia con bevirimat in adulti già in trattamento ha rilevato che il 55% dei partecipanti aveva una riduzione della carica virale <0,5 log10 dopo 15 giorni a causa di polimorfismi della proteina Gag che ne riducevano l'efficacia. Studi successivi hanno confermato la presenza di questi polimorfismi Gag che conferiscono resistenza e che hanno portato all'interruzione del suo processo di sviluppo.
I MI di seconda generazione
Uno dei primi MI di seconda generazione è stato GSK3532795 (precedentemente noto come BMS-955176), i cui dati preliminari sono stati presentati per la prima volta al CROI 2015. Sebbene strutturalmente simile a bevirimat, GSK3532795 ha dimostrato un'elevata potenza contro diversi clade di HIV-1 in vitro, compresi quelli con i polimorfismi Gag che hanno compromesso la potenza e il successivo sviluppo di bevirimat. Tuttavia, uno studio di fase IIb per valutare GSK3532795 in combinazione con tenofovir/emtricitabina ha rilevato una resistenza emergente al trattamento in 15 dei 153 partecipanti in fallimento virologico, inclusi 10 casi con mutazione M184 della trascrittasi inversa. Oltre a tassi più elevati di resistenza emergente dal trattamento rispetto al controllo con efavirenz, è stato osservato un tasso quattro volte più elevato di eventi avversi gastrointestinali. Alla luce di questo, anche lo sviluppo di GSK3532795 è stato sospeso.
I più recenti inibitori della maturazione in studio: GSK2838232 e GSK3640254
Il primo ha dimostrato una potente attività negli studi di fase I e i risultati di uno studio di fase IIa a dosaggio variabile con cobicistat hanno mostrato una risposta proporzionale alla dose con dosi crescenti di GSK2838232,
con una diminuzione media di 1,7 log10 di HIV-1 RNA dal basale dopo 10 giorni di assunzione di 200 mg/die per via orale (rispetto a una diminuzione di 0,67 log10 di HIV-1 RNA per quelli trattati con 20 mg). Non sono stati evidenziati polimorfismi associati a una ridotta attività di GSK2838232 al basale e non sono stati osservati eventi avversi clinici gravi o anomalie di laboratorio. Ulteriori studi di sicurezza ed efficacia sono ancora in corso.
GSK3640254 (GSK'254) è l’ultimo inibitore della maturazione attualmente in fase 2b con un profilo ottimizzato che inibisce fortemente i virus contenenti polimorfismi chiave di Gag. Per identificare GSK'254 è stato utilizzato un approccio di chimica farmaceutica, abbinato ad un’analisi virologica incentrata sui polimorfismi chiave di Gag.
I dati presentati al CROI 2021 mostrano una potenza simile contro un'ampia gamma di polimorfismi Gag. Tra tutte le dosi valutate e indipendentemente dalla durata della somministrazione, le dosi di GSK'254 da 140 e 200 mg hanno dimostrato le maggiori diminuzioni dell'HIV-1 RNA plasmatico, con riduzioni rispettivamente di 1,5 e 2,0 log10 copie/mL.
Questi risultati hanno supportato lo studio di fase IIb attualmente in corso che valuta la sicurezza, l'efficacia e la risposta di più dosi di GSK'254 (100, 150 o 200 mg) in combinazione con 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in adulti naive al trattamento con HIV.
Lo sviluppo di questa nuova classe di farmaci ha subito notevoli interruzioni a causa dello sviluppo di resistenze ed importanti eventi avversi. Gli MI di ultima generazione sembrano avere, invece, un profilo di sicurezza ed efficacia migliore e presentano il potenziale per una somministrazione a lunga durata d’azione da indagare negli studi clinici.
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