La Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML, Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) è un’encefalite demielinizzante causata dalla riattivazione del polyomavirus JC (JCV) nel sistema nervoso centrale (SNC). La PML si riscontra pressoché esclusivamente in persone con deficit del sistema immunitario: con HIV/AIDS o altre immunodeficienze, neoplasie ematologiche o in terapia con farmaci immunosoppressori o immunomodulanti (es., natalizumab in pazienti con sclerosi multipla). Se prima dell’introduzione della cART, le persone con HIV/AIDS erano la popolazione più colpita, la PML si presenta ora principalmente associata ad altre forme di immunosoppressione.
Patogenesi e aspetti clinico-diagnostici
Non è ben chiaro perché il virus JC, che causa un’infezione benigna in circa il 70% della popolazione adulta, possa arrivare in certi casi a causare un’encefalite così grave. Secondo il modello patogenetico più accreditato, in assenza di un controllo immunitario efficace il virus può replicarsi nel SNC, e selezionare varianti mutate in regioni chiave del proprio genoma, come VP1 (Viral Protein-1) e NCCR (Non Coding Control Region), che sembrano conferire una maggiore patogenicità e neurotropismo rispetto al virus wild-type, e che, inoltre, potrebbero evadere le risposte immuni dell’ospite (1,2). Recentemente, inoltre, studi di popolazione hanno identificato quattro varianti genetiche associate ad un elevato rischio di PML e che coinvolgono geni del sistema immunitario, suggerendo quindi anche una componente genetica nella genesi di questa malattia (3).
I sintomi neurologici e le alterazioni di segnale alla risonanza magnetica (RM) si presentano ed evolvono in parallelo alle lesioni del SNC, con focolai inizialmente singoli o multipli che tendono nel tempo a confluire in aree estese di demielinizzazione, ed infine di necrosi tissutale. Tipicamente la febbre è assente e l’esordio neurologico è insidioso, con sintomi variabili a seconda delle aree interessate. Se non viene risolto lo stato di immunosoppressione di base, la malattia evolve progressivamente e conduce a morte generalmente nell’arco di pochi mesi. La sopravvivenza è intorno al 50%, migliore nelle forme associate alla terapia con natalizumab, e più bassa nei pazienti con neoplasie ematologiche.
Alla RM le lesioni si presentano come alterazioni di segnale della sostanza bianca sottocorticale, iperintense nelle sequenze T2 e ipointense nelle sequenze T1, e generalmente non assumono mezzo di contrasto. La diagnosi si fonda sul riscontro nel liquor del DNA di JCV, in presenza di un quadro clinico e neuroradiologico compatibile, oppure, in casi selezionati, sulla biopsia cerebrale con l’esame istologico e la dimostrazione di antigeni o DNA virali mediante metodiche in situ (1).
Terapia
Non esistono farmaci antivirali efficaci nella PML, nonostante negli anni siano state utilizzate diverse molecole sulla scorta di dati di laboratorio di efficacia sulla replicazione di JCV (es., citarabina, topotecan, cidofovir, meflochina, inibitori del recettore della serotonina 5HT2a come la mirtazapina). La riduzione dell’immunosoppressione è attualmente l’unico approccio in grado di modificare la progressione della PML. Ciò è possibile, nei pazienti con HIV/AIDS, iniziando la cART e, in altri casi, con l’interruzione di terapie immunosoppressiva o immunomodulanti.
Un possibile problema legato alla riduzione dell’immunosoppressione è la sindrome da immunoricostituzione (IRIS), caratterizzata da peggioramento clinico e dalla comparsa di un’importante reazione infiammatoria nel parenchima cerebrale, evidenziata dalla RM come edema perilesionale o importante presa di contrasto delle lesioni (1). D’altra parte, l’IRIS è un segno importante di risveglio del sistema immunitario e, se ben gestita con l’uso di corticosteroidi, è generalmente seguita da remissione clinica e virologica della PML.
Tenendo conto dell’importanza delle risposte immuni nel controllo della PML, sono stati utilizzati in via sperimentale diversi approcci di immunoterapia (Tabella 1). La loro utilità, tuttavia, non è mai stata dimostrata in studi clinici controllati o sufficientemente estesi.
Interleukina-7 (IL-7). IL-7 è una citochina prodotta da cellule stromali non ematopoietiche, fondamentale nel regolare la sopravvivenza nelle cellule T naïve e la generazione e il mantenimento delle cellule T memory. Per queste sue peculiari funzioni, la forma umana ricombinante di IL-7 (hrIL-7) è stata utilizzata in diverse patologie caratterizzate da leucopenia, come la linfopenia CD4 idiopatica (ICL), l’infezione da HIV-1, lo shock settico o il COVID-19. Vi sono alcuni casi di PML riportati in letteratura trattati con rhIL-7, spesso a decorso favorevole. Tuttavia, una recente survey internazionale, retrospettiva e non controllata, ha descritto 64 casi di PML (9 pubblicati e 53 non pubblicati) trattati con rhIL-7 in aggiunta alla terapia standard, non evidenziando una sopravvivenza differente da quella di altre coorti di pazienti non trattati, nonostante un aumento del numero dei linfociti nel sangue e una ottima tollerabilità (4).
Inibitori dei check-point. Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI, Immune Check Point Inhibitors) sono anticorpi monoclonali in grado di aumentare l’immunità dell’ospite, bloccando gli inibitori dell’attivazione e della funzione delle cellule T, o check-point immunitari, tra cui il recettore 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e il suo ligando (PD-L1). Queste molecole sono largamente utilizzate in diverse neoplasie, e il razionale per il loro uso nella PML consiste, oltre che nell’azione immunomodulante, anche nell’osservazione che nei pazienti con PML sono state evidenziate percentuali più elevate di cellule T PD-1+ nel sangue e nel liquor, e una maggiore espressione di PD-1 sui linfociti T citotossici JCV-specifici.
Alcune segnalazioni hanno evidenziato un possibile beneficio degli inibitori del PD-1 e, come per rhIL-7, un recente studio retrospettivo ha raccolto i dati di 79 pazienti con PML (38 casi pubblicati e 41 non pubblicati) trattati con pembrolizumab o nivolumab (inibitori di PD-1) o atezolizumab (inibitore di PD-1L) per valutarne l’efficacia nel mondo reale. I dati di follow-up a un anno non hanno tuttavia evidenziato una mortalità inferiore a quanto sperato e, d’altra parte, si sono verificati eventi avversi in 24 casi (30%), che hanno portato all’interruzione del trattamento in 7 (9%) (5).
Linfociti T JCV-specifici. Il miglioramento dell’immunità specifica verso JCV sembra l’approccio più promettente per contrastare la PML, ed è nella pratica possibile attraverso l’infusione di cellule T specifiche per JCV ottenute generalmente da donatori compatibili dopo stimolazione in laboratorio, così come già effettuato da molti anni per altre infezioni virali. Report preliminari hanno dimostrato un beneficio, in casi selezionati, in pazienti che hanno ricevuto linfociti specifici per JCV o anche per BKV ma, come anche per rhIL-7 e ICI, le analisi dei dati nella vita reale spesso non rispecchiano i benefici aspettati (6-8).
Questo approccio terapeutico non è di facile praticabilità, soprattutto tenendo conto della velocità di progressione della PML, e sono pochi i centri in grado e autorizzati a preparare linfociti JCV- o BKV-specifici. Di fatto, se non sono disponibili in biobanca cellule già stimolate e compatibili con l’HLA del paziente, è necessario praticare una linfocitoaferesi da un familiare HLA-compatibile, stimolare le cellule e verificarne in laboratorio l’efficacia verso JCV, passaggi che richiedono diverse settimane. Inoltre, il livello di compatibilità con il donatore potrebbe condizionare una possibile risposta.
Proteina VP-1 (Viral Protein-1). Infine, VP-1 di JCV può essere somministrata come immunoterapia specifica per JCV, in questo caso attiva. Sono solo tre i casi descritti in letteratura trattati con VP-1, somministrata insieme a rhIL-7 allo scopo di potenziare anche l’immunità generale. La terapia è risultata ben tollerata, i tre pazienti sono sopravvissuti e hanno sviluppato dopo alcune settimane delle efficaci risposte B e T-cellulari verso JCV (9,10). Chiaramente, la casistica è troppo limitata per trarre qualsiasi conclusione e, purtroppo, l’azienda che aveva fornito la molecola ne ha interrotto la produzione da qualche anno.
Conclusioni
Vi sono diverse aree di intervento che potrebbero migliorare la prognosi della PML e la qualità della vita di coloro che sopravvivono, da una migliore comprensione dei meccanismi di patogenesi ad una diagnosi il più possibile precoce nelle persone a rischio, per esempio in chi assume farmaci associati a rischio di sviluppo di PML. Tuttavia, il problema principale legato alla PML è l’assenza di terapie efficaci.
Il progresso di queste terapie è difficile per diversi motivi. il virus è difficile da propagare in coltura ed esistono rari modelli animali. Ma soprattutto la PML è una malattia rara, a veloce progressione ed elevatissima mortalità, che pone questioni etiche e metodologiche riguardo alla progettazione ed alla fattibilità di studi clinici. A questo contribuisce, in modo determinante, la mancanza di un largo mercato per la PML, e quindi di investitori, e nonostante esistano approcci terapeutici potenzialmente validi.
- Cortese I, Reich DS, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and the spectrum of JC virus-related disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(1):37-51.
- Gorelik L, Reid C, Testa M, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) development is associated with mutations in JC virus capsid protein VP1 that change its receptor specificity. J Infect Dis. 2011;204(1):103-14.
- Hatchwell E, Smith EB 3rd, Jalilzadeh S, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy genetic risk variants for pharmacovigilance of immunosuppressant therapies. Front Neurol. 2022;13:1016377.
- Lajaunie R, Mainardi I, Gasnault J, et al. PML study group. Outcome of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Treated by Interleukin-7. Ann Neurol. 2022;91(4):496-505.
- Boumaza X, Bonneau B, Roos-Weil D, et al. Immunotherapy for PML Study Group. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Treated by Immune Checkpoint Inhibitors. Ann Neurol. 2023;93(2):257-270.
- Berzero G, Basso S, Stoppini L, et al. Adoptive Transfer of JC Virus-Specific T Lymphocytes for the Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2021;89(4):769-779.
- Cortese I, Beck ES, Al-Louzi O, et al. BK virus-specific T cells for immunotherapy of progressive multifocal leukoencephalopathy: an open-label, single-cohort pilot study. Lancet Neurol. 2021;20(8):639-652.
- Lambert N, El Moussaoui M, Baron F, et al. Virus-specific T-cell therapy for viral infections of the Central Nervous System: a review, Viruses 2023;15(7):1510.
- Sospedra M, Schippling S, Yousef S, et al. Treating progressive multifocal leukoencephalopathy with interleukin 7 and vaccination with JC virus capsid protein VP1. Clin Infect Dis. 2014;59(11):1588-92.
- Ray U, Cinque P, Gerevini S, et al. JC polyomavirus mutants escape antibody-mediated neutralization. Sci Transl Med. 2015;7(306):306ra151.
