Lenacapavir, il primo inibitore del capside di HIV | Nello...

Quali aspetti rendono così interessante l’introduzione nella pratica clinica di lenacapavir?

Lenacapavir è un inibitore del capside di HIV, il primo della classe a rendersi disponibile per la pratica clinica. È dotato di un meccanismo d’azione innovativo perché in grado di inibire punti diversi del ciclo replicativo virale. È finalmente stato approvato per l’uso clinico anche in Italia con un’indicazione terapeutica molto precisa per i pazienti con un virus multiresistente che non hanno altrimenti la possibilità di costruire un regime soppressivo.

L’indicazione alla commercializzazione in Italia tiene conto delle qualità in vitro del farmaco (elevata potenza antivirale, assenza di interazioni farmacologiche con altre molecole antiretrovirali e assenza di resistenza nei confronti di altri antiretrovirali) e dei dati ottenuti nello studio CAPELLA che ha documentato un importante successo virologico nei pazienti che avevano un virus resistente ad almeno due classi e un numero di opzioni antiretrovirali attive non superiore a due.

Nello studio – multicentrico di fase II/III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, tuttora in corso – lenacapavir è stato valutato in 72 pazienti e il fatto che l’82% abbia raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/mL) alla settimana 104 di trattamento rappresenta un vero traguardo nella popolazione degli heavily treatment experienced (HTE) con virus multiresistente (Figura 1). Un traguardo che si accompagna a un’altra caratteristica del farmaco, che genera interesse da parte dei clinici: la modalità di somministrazione. Lenacapavir è proposto in una doppia formulazione ed è stato somministrato per via orale come dose da carico e come iniezione sottocute una volta ogni 24 settimane, da “vero” long acting, negli HTE dello studio CAPELLA. Inoltre, la possibilità di somministrare il farmaco solo 2 volte l’anno permette di ridurre significativamente il burden di compresse che questi pazienti sono obbligati a prendere.

Lo studio CAPELLA ha prodotto dati solidi di efficacia; cosa ha segnalato in tema di sicurezza e tollerabilità?

Lo studio ha evidenziato un accettabile profilo di sicurezza di lenacapavir. Non ci sono state interruzioni del trattamento per eventi avversi correlati al farmaco e la sola interruzione osservata è collegata alle possibili reazioni di ipersensibilità legate alla somministrazione sottocutanea nell’addome che, come per altri famaci somministrati sottocute, in alcuni casi si accompagna ad arrossamento, edema e dolore di lieve entità. In genere, sono reazioni che si risolvono in qualche giorno, mentre il nodulo non più dolente né arrossato che si può formare nel punto dell’iniezione può persistere per alcune settimane.

Va considerato che, a causa delle terapie complesse e dell’accumularsi nel tempo di effetti collaterali e tossicità in questa popolazione, la valutazione della tollerabilità non è semplice in questo contesto; è più semplice nei pazienti trattati per la prima volta, come quelli arruolati nello studio CALIBRATE dove è in corso la valutazione di effetti collaterali quali nausea, diarrea, cefalea.

Quali altre informazioni giungono dallo studio CAPELLA?

Lenacapavir è stato utilizzato negli HTE in combinazione con altri antiretrovirali in un regime di background ottimizzato (OBR); una parte del successo ottenuto dal farmaco è legato alla composizione dell’intero regime che in alcuni pazienti comprendeva altri farmaci con un nuovo meccanismo d’azione, quali fostemsavir e ibalizumab. Un tema importante oggi che abbiamo lenacapavir disponibile e quello di proteggere questo farmaco cosi prezioso, scegliendo accuratamente gli altri componenti del nuovo regime terapeutico.

L’analisi dei dati a 104 settimane, presentata all’ultimo congresso dell'EACS (European AIDS Clinical Society), ha evidenziato che 14 dei 72 pazienti trattati hanno selezionato mutazioni associate a resistenza al farmaco; nonostante la selezione di mutazioni, alcuni di questi pazienti hanno risoppresso il virus, riportandolo <50 copie/mL, solo modificando leggermente la terapia di accompagnamento e persino senza modificare l’OBR. La capacità di risopprimere o meno il virus non sembra essere completamente spiegata dal tipo e dal numero di mutazioni che sono emerse nel corso del trattamento. Tra l’altro, esiste una piccola discrepanza tra sensibilità fenotipica e numero e tipo di mutazioni, che dovrà essere ulteriormente investigata.

Infine, è stato osservato che la comparsa di mutazioni si associa a una riduzione della capacità replicativa. La miglior comprensione del significato clinico del profilo di resistenza di lenacapavir e del fenomeno della riduzione della fitness virale potrebbe aiutare a tenere la viremia sotto controllo anche nei pazienti HTE, nei quali l’obiettivo da raggiungere è lo stesso ottenuto in altre tipologie di pazienti, ossia un’undetectability mantenuta nel tempo.

Quale potrebbe essere l’impatto clinico dell’introduzione di nuovi farmaci come lenacapavir nel trattamento di questi pazienti?

Per rispondere a questa domanda sono esplicativi gli ultimi dati della coorte Prestigio. Mentre alla creazione del Registro, più del 75% dei pazienti presentava viremia positiva, oggi, grazie anche al miglior monitoraggio e a una gestione più oculata del paziente all’interno di un approccio multidisciplinare, oltre il 70% dei pazienti è a viremia negativa. Tra questi vi è anche una quota di pazienti multitrattati e multiresistenti ai quali è ancor più importante assicurare la soppressione virologica e il recupero immunologico. Bassi livelli di CD4 e viremia positiva sono i motori trainanti dell’infiammazione cronica, dell’immunoattivazione, che in questa popolazione ha già dato segni tangibili della presenza di comorbidità importanti, quali le malattie cardiovascolari e le neoplasie.

In conclusione, quale prospettive si aprono con l’introduzione di lenacapavir nella pratica clinica?

Come già detto, lenacapavir è un farmaco innovativo e interessante che deve essere protetto. Per questi motivi, nella prima fase della sua introduzione in clinica deve essere impiegato secondo indicazione, con l’obiettivo di riprodurre i dati eccellenti otttenuti nei trial clinici e di acquistare confidenza con il farmaco in un terreno diverso da quello del trial clinico (Figura 2).

È sicuramente un farmaco che ha delle prospettive interessanti per diverse ragioni. Primo, per la doppia formulazione orale e sottocutanea. Secondo, perché sono in corso studi che propongono l’associazione di lenacapavir con altri antivirali long acting, è in sviluppo con altre molecole interessanti come islatavir e bictegravir ed è in corso uno studio di piccole dimensioni che indica come, in futuro, l’utilizzo di anticorpi neutralizzanti long acting potrebbe trovare spazio, insieme ai farmaci antiretrovirali nell’ottenere un controllo duraturo della replicazione virale nei pazienti HTE.