La gestione del paziente che ha eliminato l’HCV | I pazienti...

Con l’avvento dei farmaci anti-virali ad azione diretta (DAA), più del 95% dei pazienti con infezione da virus C (HCV) elimina definitivamente il virus, indipendentemente dallo stadio di fibrosi epatica.

Una volta ottenuta la clearance virale, il paziente con fibrosi epatica lieve-moderata (≤F2), senza co-morbidità epatiche rilevanti e senza manifestazioni extra-epatiche virus-indotte può essere dismesso dal follow-up (1). Rimangono invece le incertezze riguardanti i pazienti con fibrosi epatica avanzata, con segni di ipertensione portale clinicamente rilevante, con manifestazioni extra-epatiche persistenti.

Quali pazienti devono proseguire la sorveglianza ecografica per l’epatocarcinoma?
L'eliminazione dell’HCV mediante DAA riduce ma non elimina il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (HCC) nei pazienti con malattia epatica cronica avanzata e tale rischio sembra permanere per molti anni (2). Per questo motivo, vi è accordo generale sul fatto che i pazienti cirrotici dovrebbero essere sottoposti a sorveglianza dell'HCC mediante ecografia epatica semestrale dopo aver raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR), ma le linee guida internazionali divergono per quanto riguarda il follow-up dei pazienti F3, cioè con stadio di fibrosi pre-cirrotica.
Secondo le linee guida dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (3), i pazienti con fibrosi epatica F3 che ottengono una SVR possono essere dimessi in sicurezza, mentre le linee guida europee (4) sono più stringenti e raccomandano un’ecografia ogni 6 mesi sia negli F3 che negli F4, indipendentemente dai risultati dei test non invasivi (NIT) eseguiti prima e dopo il raggiungimento della SVR. Questa discrepanza si basa principalmente sulla difficoltà nel definire con precisione i pazienti con fibrosi F3; inoltre, lo stadio istologico non è l'unico predittore di HCC e per questo motivo esiste attualmente un consenso generale sul fatto che l'attribuzione allo stadio F3 dovrebbe dipendere non solo da aspetti istologici/elastografici, ma anche da variabili ecografiche, cliniche e biochimiche al fine di prevedere con precisione il rischio di HCC su base individuale. Ad oggi, diversi studi hanno cercato di definire i NIT più efficaci e i relativi algoritmi per identificare chi seguire nel tempo, in modo da evitare esami e visite non necessarie, liberando risorse per i pazienti ad alto rischio di sviluppare HCC.
Sebbene non si sia raggiunta una validazione definitiva, l’utilizzo di algoritmi pre- e post-terapia che si basano sulla variazione della stiffness epatica e del FIB-4 (valore numerico che si basa sull’età del paziente moltiplicato il valore delle AST fratto la conta piastrinica moltiplicata per la radice quadrata del valore delle ALT) sembra essere l’approccio che attira maggiori consensi (Tabella 1).

Quali pazienti devono proseguire la sorveglianza endoscopica per le varici esofagee?
I pazienti cirrotici HCV-positivi che ottengono una SVR con DAA mostrano una progressiva diminuzione della pressione portale durante il follow-up riducendo il rischio di sanguinamento da varici. Tuttavia, l'ipertensione portale clinicamente significativa può persistere in una percentuale significativa di essi. Questa osservazione ha un importante impatto clinico e quindi influenza la nostra politica di screening e sorveglianza delle varici esofagee (EV) nei pazienti guariti dall’infezione. Le attuali linee guida (5) raccomandano l’uso di NIT come l’elastografia epatica (TE) e la conta piastrinica per ridurre lo screening endoscopico: i pazienti che mostrano una misurazione della rigidità epatica (LSM) <15 kPa e una conta piastrinica >150.000/mm3 possono tranquillamente evitare l'endoscopia in quanto hanno un rischio molto basso (<5%) di varici che necessitano di trattamento (6).
Secondo il Baveno VII Consensus Workshop (5), questi pazienti – definiti come portatori di status Baveno VII favorevole – possono essere seguiti in sicurezza mediante la ripetizione annuale della TE e della conta piastrinica. Ciò che è ancora oggetto di dibattito è il timing ottimale per l'endoscopia di sorveglianza nei pazienti guariti che mostrano uno status Baveno VII pre-terapia sfavorevole. Secondo le ultime raccomandazioni di Baveno VII, nei pazienti compensati senza comorbilità e senza EV basali o piccole (F1) prima della terapia, la sorveglianza endoscopica dovrebbe essere mantenuta se non si verifica un miglioramento dello status mentre può essere sospesa in caso di miglioramento, cioè LSM < 12 kPa e conta piastrinica > 150.000/mm3. In coloro i quali dimostravano varici a rischio pre-terapia, il follow-up endoscopico va mantenuto in assenza di miglioramento dello status mentre l'endoscopia dovrebbe essere comunque ripetuta dopo 1-2 anni dall’ottenimento della SVR nei pazienti che abbiano migliorato il loro status Baveno VII.
Qualora si verificasse la scomparsa delle varici, la sorveglianza endoscopica e la terapia con beta-bloccanti non selettivi andrebbero sospesi (Figura 1). Va segnalato tuttavia, che la forza della raccomandazione e il livello di evidenza sono bassi (C2).

Qual è il decorso dei pazienti con manifestazioni extra-epatiche?
L’impatto a lungo termine della SVR sulle manifestazioni extra-epatiche (EM) correlate all’HCV non è ancora conosciuto, a causa del breve follow-up; tuttavia i dati preliminari (7) sembrano confortanti anche se persistono ancora numerose “zone grigie”. Una delle EM più frequenti dell'HCV è la crioglobulinemia mista (MC) presente in circa il 40-60% dei pazienti di cui il 5-30% è sintomatico.
La MC può evolvere in linfoma in una minoranza di casi. Nella maggioranza dei pazienti guariti dall’infezione virale si osserva scomparsa della MC e della sintomatologia ad essa correlata, ma una minoranza non sperimenta benefici duraturi, suggerendo un punto di non ritorno.
L’eliminazione dell’HCV riduce il rischio di recidiva dopo la remissione iniziale e migliora la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti HCV positivi con linfomi indolenti a cellule B (linfoma della zona marginale, linfoma linfoplasmocitico, linfoma diffuso a grandi cellule B). Questi risultati hanno consentito la formulazione di linee guida raccomandanti la terapia antivirale con DAA prima della somministrazione della chemioterapia (o nelle forme più avanzate, durante la somministrazione) nei pazienti con HCV.
Manifestazioni neurologiche e neuropsichiatriche possono verificarsi in circa il 15-45% dei pazienti con epatite cronica da virus C, principalmente a causa di vasculite crioglobulinemica. La SVR induce sia una significativa riduzione del dolore neuropatico associato a neuropatia periferica sia un beneficio clinico sulle affezioni neuropsichiatriche e cognitive legate all'infezione da HCV.
Il rene è un bersaglio rilevante dell'attività extra-epatica dell'HCV, pertanto è ragionevole supporre che il raggiungimento della SVR possa diminuire l'incidenza delle malattie renali de novo e migliorare le nefropatie concomitanti. In effetti, la terapia antivirale è efficace nel ridurre l’incidenza della malattia renale nei pazienti con epatite cronica C e nel rallentare la progressione della malattia renale cronica.
Numerosi studi hanno dimostrato un effetto causale diretto e indiretto dell'HCV sulle malattie cardiovascolari (CVD). L’ottenimento della SVR tramite DAA determina una riduzione dell’aterosclerosi (8) e un miglioramento delle funzioni endoteliali. Esistono prove robuste che la SVR indotta dai DAA sia associata in modo indipendente alla diminuzione degli eventi cardiovascolari anche se sono necessari ulteriori studi a lungo termine prima di trarre conclusioni definitive.
Infine, numerosi studi hanno valutato l'impatto dell'eliminazione virale sull'insorgenza di insulino-resistenza (IR) e diabete mellito (DM); una significativa riduzione del rischio di IR e DM è riconosciuto dalla grande maggioranza di essi, mentre l'impatto a lungo termine della SVR indotta da DAA sul controllo glicometabolico e suo potenziale effetto clinico sul fegato nei pazienti diabetici rimane controverso, anche se uno studio recente (9) con adeguato follow-up ha confermato la persistenza degli effetti benefici sul valore dell’HbA1c e sul rischio di HCC.

Conclusioni
La svolta epocale nella cura dell’epatite C rappresentata dai DAA sta determinando la netta riduzione della mortalità non solo fegato-correlata ma anche di quella legata alle manifestazioni extra-epatiche del virus.
Nonostante questi indubbi successi, rimangono categorie di pazienti con fibrosi epatica avanzata associata ad ipertensione portale clinicamente significativa e/o con manifestazioni extra-epatiche non risolte dall’eliminazione del virus che necessitano tuttora di un monitoraggio clinico, endoscopico ed ecografico onde cogliere precocemente (e quindi guarire) eventuali viraggi discariocinetici o comparsa di varici a rischio.
L’individuazione di questi pazienti con NIT sensibili e specifici sarà la prossima sfida per consentire la loro gestione ottimale da un lato ed evitare una sorveglianza generalizzata, inutile e costosa, dall’altro.

1. Broquetas T, Herruzo-Pino P, Mariño Z, et al. Elastography is unable to exclude cirrhosis after sustained virological response in HCV-infected patients with advanced chronic liver disease. Liver Int. 2021;41:2733-2746.
2. Ioannou GN, Beste LA, Green PK, et al. Increased risk for hepatocellular carcinoma persists up to 10 years after HCV eradication in patients with baseline cirrhosis or high FIB-4 scores. Gastroenterology. 2019;157:1264-1278.
3. Ghany MG, Morgan TR, Panel A-IHCG. Hepatitis C guidance 2019 update: American Association for the Study of Liver Diseases- Infectious Diseases Society of America recommendations for testing, managing and treating hepatitis C virus infection. Hepatology. 2020;71:686-721.
4. European Association for the study of the Liver. EASL recommendations on treatment of Hepatitis C. Final update of the series. J Hepatol. 2020;73:1170-1218.
5. De Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, et al. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76:959-974.
6. Semmler G, Lens S, Meyer EL, et al. Non-invasive tests for clinically significant portal hypertension after HCV cure. J Hepatol. 2022;77:1573-1585.
7. Cacoub P, Desbois AC, Comarmond C, et al. Impact of sustained virological response on the extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C: a meta-analysis. Gut. 2018;67:2025-2034.
8. Petta S, Adinolfi LE, Fracanzani AL, et al. Hepatitis C Virus eradication by direct-acting antiviral agents improves carotid atherosclerosis in patients with severe liver fibrosis. J Hepatol 2018;69: 18-24.
9. Ciancio A, Ribaldone DG, Dotta A, et al. Long-term follow-up of diabetic and non-diabetic patients with chronic hepatitis c successfully treated with direct acting antiviral agents. Liver Int. 2021;41:276-287.