Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi (CRAB) è uno dei patogeni considerati di massima priorità per lo sviluppo di nuovi antibiotici a causa degli alti tassi di mortalità e morbilità associati alle infezioni causate da questo microorganismo. A differenza di altri patogeni resistenti agli antibiotici, nessuna delle terapie disponibili per il trattamento di questo microorganismo ha dimostrato negli studi clinici dati sufficientemente convincenti nel ridurre la mortalità o migliorare l’outcome dei pazienti. La terapia di combinazione antibiotica viene abitualmente utilizzata nella pratica clinica; tuttavia, quale sia il trattamento antibiotico in combinazione da preferire non è stato ancora definito (1).
Personalizzare il trattamento
I dati che emergono dalla letteratura sembrano indicare come un trattamento efficace per le infezioni da CRAB richieda un approccio personalizzato che prenda in considerazione le caratteristiche del paziente, il sito di infezione, i principi farmacocinetico-farmacodinamici, l'epidemiologia locale degli isolati di CRAB e un'attenta interpretazione dei risultati dei test di sensibilità agli antibiotici (2).
Pertanto, il trattamento delle infezioni da CRAB rimane una sfida importante per diversi motivi. In primo luogo, differenziare nei pazienti critici, principalmente in terapia intensiva, la colonizzazione respiratoria e/o di altro sito da un’infezione acuta resta un problema di difficile risoluzione a causa anche della grave immunocompromissione e altre condizioni ad alto rischio di progressione dell’infezione. Di conseguenza, il trattamento diretto verso CRAB viene spesso avviato di fronte ad una diagnosi spesso non ancora certa. In secondo luogo, la maggior parte delle infezioni da CRAB sono polmoniti ed i test molecolari rapidi che identificano CRAB dai campioni respiratori non hanno ancora una diffusione capillare in tutte le strutture ospedaliere. Ciò si traduce in un trattamento ritardato della polmonite da CRAB che contribuisce ad un outcome sfavorevole dei pazienti. Dopodiché, la polmonite da CRAB richiede l'ottimizzazione del dosaggio degli antibiotici per permettere una penetrazione adeguata nel liquido alveolare (ELF) e nel parenchima polmonare. Sfortunatamente, molti degli antimicrobici disponibili con possibile attività in vitro contro CRAB, come colistina e aminoglicosidi, sono limitati dalla scarsa penetrazione polmonare accompagnata da una significativa tossicità. Inoltre, la formazione di biofilm associata alle infezioni da CRAB è comunemente associata a fenotipi resistenti e a maggiore virulenza.
Infine, i breakpoint clinici per determinare la suscettibilità agli antibiotici contro gli isolati di CRAB non sono stati stabiliti in maniera definitiva e per tutti gli antibiotici (3-4).
Gli antibiotici che hanno dimostrano i più alti tassi di attività in vitro includono le polimixine (colistina, polimixina B), le tetracicline (eravaciclina, minociclina, tigeciclina) e i β-lattamici (ampicillina-sulbactam, carbapenemi).
Nuovi β-lattamici come cefiderocol e sulbactam-durlobactam mostrano una potente attività in vitro su diversi isolati, tuttavia, i breakpoint di suscettibilità non sono stati ancora stabiliti in modo definitivo (5).
La terapia di combinazione è generalmente preferita per le infezioni invasive. Il razionale per la terapia di combinazione dipende dalla scarsa efficacia e dalle notevoli tossicità e/o dai limiti farmacocinetici delle singole opzioni terapeutiche con riconosciuta attività in vitro. I dati a sostegno derivano da studi di sinergia in vitro di varie combinazioni antibiotiche e dal vantaggio teorico nel ridurre l'emergenza di un'ulteriore resistenza agli antibiotici da parte dei ceppi CRAB, sebbene manchino dati a supporto che indichino in modo convincente e definitivo un reale vantaggio anche in vivo. Pertanto, i potenziali benefici della terapia di combinazione antibiotica sembrano superare i rischi di un trattamento potenzialmente non ottimale con un singolo agente.
Le linee guida
Alla luce di queste considerazioni, sia le linee guida dell'Infectious Diseases Society of America (IDSA) (6) sia quelle della European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) (7) suggeriscono una terapia di combinazione con almeno 2 agenti attivi in vitro, quando disponibili, per le infezioni gravi da CRAB.
La scelta dei farmaci
Un punto fondamentale che emerge dai dati più recenti in letteratura e da quanto riportato nelle linee guida è la costruzione di regimi di combinazione potenzialmente efficaci che non contemplino l’utilizzo della colistina. Inoltre, i dosaggi considerati ottimali per molecole come ampicillina-sulbactam e tigeciclina sono stati identificati, così come sono stati proposti aggiornamenti per aggiornare i breakpoint di suscettibilità contro Acinetobacter spp.
Il ruolo di cefiderocol è al momento ampiamente dibattuto. Alcuni dati più recenti ma soprattutto le raccomandazioni nelle linee guida hanno evidenziato un approccio più prudente e meno entusiastico all’utilizzo di questa molecola; tuttavia, il ruolo in combinazione permette di utilizzare un agente β-lattamico con attività in vitro, ben tollerato e che è stato associato ad efficacia clinica dai dati real-life anche se ancora su un limitato numero di pazienti. Recentemente, uno studio che ha analizzato le polmoniti batteriemiche associate alla ventilazione meccanica, in una popolazione di pazienti COVID-19 in terapia intensiva, ha evidenziato una significativa riduzione di mortalità (33% vs 98%) a 30 giorni nei pazienti trattati con un regime contenente cefiderocol rispetto ai pazienti trattati con un regime antibiotico contenente colistina. Come dato interessante è inoltre emersa l’associazione cefiderocol-fosfomicina come regime più vantaggioso in termini di sopravvivenza (8).
I dati più promettenti per i pazienti con infezioni da CRAB sono stati recentemente riportati con sulbactam-durlobactam (9). Probabilmente nella maggior parte degli scenari futuri il trattamento delle infezioni da CRAB dovrebbe essere basato innanzitutto sull’utilizzo di sulbactam con il potente inibitore della β-lattamasi durlobactam (se sarà approvato dalla FDA e dall’EMA) eventualmente in combinazione con 1 o più antibiotici attivi in vitro.
Certamente sarà necessario che la definizione dell'attività in vitro non sia basata esclusivamente sui breakpoint di suscettibilità, ma piuttosto su una comprensione avanzata dei meccanismi PK-PD degli antibiotici e dell’esposizione ai farmaci nel sito di infezione.
È molto importante sottolineare che i breakpoint clinici proposti per cefiderocol variano a seconda degli enti regolatori di riferimento e non sono stati stabiliti per sulbactam o tigeciclina. Secondo alcuni esperti anche se la maggior parte degli isolati di CRAB risulta non sensibile ad ampicillina-sulbactam, l’uso di questa molecola non dovrebbe essere scoraggiato, utilizzando anche dosaggi molto più alti del farmaco.
Prendendo in considerazione questi fattori, sarà necessario costruire regimi di trattamento personalizzati sulla base dei risultati dei test di sensibilità, del sito di infezione e della conoscenza dell'epidemiologia locale per CRAB (10).
Il trattamento di prima linea
Le raccomandazioni per il trattamento in prima linea delle infezioni invasive da CRAB variano a seconda delle linee guida (vedi Tabella 1 e Tabella 2).
Il regime cosiderato “preferito” parte principalmente dall’utilizzo di ampicillina-sulbactam ad alte dosi in combinazione con cefiderocol, colistina o tigeciclina stratificati in base al dosaggio ottimizzato di PK-PD, ai risultati dei test di sensibilità e al sito di infezione. Tuttavia, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati e basandosi sui dati real-life che stanno emergendo, il ruolo di cefiderocol, soprattutto se utilizzato in regime di combinazione, potrebbe risultare predominante nella scelta del regime antibiotico.
In ogni caso, se sulbactam-durlobactam sarà approvato per l'uso clinico dagli enti regolatori, potrebbe essere considerato come agente di prima linea per il trattamento delle infezioni invasive da CRAB, eventualmente in combinazione con un altro agente attivo in vitro fino a quando non saranno eseguiti ulteriori studi per valutare l'efficacia in monoterapia o in combinazione con agenti specifici.
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- Russo A, Bruni A, Gullì S, et al. Efficacy of cefiderocol- vs colistin-containing regimen for treatment of bacteraemic ventilator-associated pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in patients with COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2023;62(1):106825.
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- Iovleva A, Mustapha MM, Griffith MP, et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in U.S. Hospitals: diversification of circulating lineages and antimicrobial resistance. mBio 2022; 13(2):e0275921.
