La terapia antiretrovirale oggi è caratterizzata, oltre che da un elevato tasso di successo virologico, dal largo impiego di regimi STR (Single Tablet Regimen), da una bassa tossicità, dalla possibilità di utilizzare due soli farmaci e da un ampio utilizzo in tutte le linee terapeutiche di inibitori dell’integrasi. Questo quadro estremamente favorevole è frutto di un lungo percorso che ha visto una continua evoluzione dei farmaci antiretrovirali al fine di ottenere la massima efficacia senza impattare sulla qualità di vita delle persone con infezione da HIV. Nel nostro Paese oltre il 95% dei soggetti in terapia con farmaci antiretrovirali hanno un valore di HIV-RNA al di sotto del cut-off: questa alta percentuale di persone con HIV con viremia undetectable ha contribuito sensibilmente alla riduzione dei nuovi infetti (U=U). Tuttavia vi è una quota di pazienti che non riesce stabilmente a raggiungere la soppressione virologica a causa della presenza di virus HIV resistenti a più classi di farmaci antiretrovirali. Il termine HTE (Heavily-Treatment Experienced) identifica pazienti con ridotte opzioni terapeutiche correlate al pregresso utilizzo di regimi poco efficaci o poco tollerati, con una aderenza alla terapia incompleta e infine che presentano numerose mutazioni che conferiscono resistenza a più farmaci. La terapia antiretrovirale in questi pazienti è caratterizzata da un limitato numero di opzioni e con ricorso a regimi a volte molto complessi.
A questa tipologia di pazienti vanno aggiunti soggetti con situazioni immuno-virologiche non stabili (livelli di bassa viremia persistente, mancato recupero immunologico con bassi CD4+) che sono ad alto rischio di progressione verso la malattia conclamata. Infine, anche in presenza di HIV-RNA non dosabile, alcuni pazienti possono essere considerati ad alto rischio di evoluzione verso lo status di HTE a causa di interazioni farmacologiche, tossicità correlate agli antiretrovirali o insorgenza di importanti comorbilità. In questo contesto risulta difficile identificare la popolazione degli HTE con una sola definizione che comprenda sia i pazienti in corso di fallimenti a terapie di salvataggio, sia quelli a rischio di evoluzione nel breve termine e sia infine quelli con trattamenti efficaci ma che potrebbero cambiare regime terapeutico per cause concomitanti.
Le più importanti coorti internazionali che raccolgono dati sulle persone con infezione da HIV hanno provato a quantizzare la percentuale di HTE e valutarne l’andamento nel corso degli anni utilizzando definizioni spesso non concordanti tra loro.
La coorte americana Clinical Network of Integrated Systems (CNICS) ha evidenziato un calo sensibile dai pazienti con limitate opzioni terapeutiche (LTOs) dal 5-7% nel periodo 2000-2006 a <1% dopo il 2012. Invece la coorte EuroSIDA evidenzia un aumento della popolazione HTE nel periodo 2010-2016 senza un significativo aumento del rischio di progressione in AIDS o morte. Il criterio di identificazione della popolazione HTE in questo studio è basato sui dati di resistenza genotipica ed esposizione alle diverse classi di farmaci antiretrovirali.
La coorte ICONA evidenzia un calo della popolazione HTE dall’1.15% del 2009 allo 0.68% del 2019 utilizzando 4 differenti definizioni di fallimenti multipli e definendo come HTE i pazienti che rientravano in almeno due di queste definizioni (Figura 1). Inoltre sono stati identificati tra questi i pazienti in fallimento virologico o ad alto rischio di fallimento per cause varie. Sono stati in questo modo identificati 85 pazienti (su un totale di 13.285), definiti HTE ad alto rischio di evoluzione in AIDS o morte e con indicazione a trattamenti con nuove classi di farmaci.
Il registro italiano PRESTIGIO (Pazienti con infezione da HIV-1 con RESitenza agli inibitori della Trascrittasi inversa, dell'InteGrasi e della Proteasi Virale) è un database che raccoglie dati su pazienti con resistenza documentata alle 4 classi di farmaci antiretrovirali più utilizzate e si prefigge di condurre uno studio osservazionale prospettico multicentrico sulla loro evoluzione. In questa coorte sono quindi inseriti pazienti HTE che necessitano di nuove classi di antiretrovirali per costruire un regime terapeutico efficace e che consenta di ottenere la completa soppressione virale.
La disponibilità di nuove molecole appartenenti a nuove classi di farmaci antiretrovirali permetterà a questo tipo di pazienti di creare regimi efficaci ed anche meglio tollerati. I trial clinici TMB-301 con ibalizumab e BRIGHTE con fostemsavir hanno dimostrato l’efficacia dei nuovi inibitori dell’entry nel raggiungimento della soppressione virale in pazienti HTE con ridotte opzioni terapeutiche. Anche lenacapavir, inibitore del capside, ha dimostrato una elevata efficacia in pazienti multiexperienced con resistenze a numerose classi di antiretrovirali.
La disponibilità di nuove molecole appartenenti a nuove classi di antiretrovirali potrà, a breve, costruire regimi terapeutici efficaci in pazienti con ridotte opzioni terapeutiche, che in alcuni casi non avevano opzioni terapeutiche valide.
È probabile che in un prossimo futuro, grazie all’ampliamento delle classi di antiretrovirali, l’attenzione degli studi clinici potrà concentrarsi anche su pazienti che per varie cause hanno già utilizzato numerosi antiretrovirali e si trovano in una condizione ad elevato rischio di fallimento virologico. Questi pazienti, definiti difficult to treat, potranno beneficiare di regimi personalizzati basati sui risultati del genotipo storico e sui dati di tollerabilità ed interazione con altri farmaci.
I pazienti HTE rappresentano oggi una piccola quota della popolazione con infezione da HIV ma con ridotte possibilità di successo virologico, ma è auspicabile che a breve anche in questa tipologia di pazienti il successo virologico a lungo termine diventi una realtà.
