HIV: la farmacoprofilassi avanza | La disponibilità dei nuovi...

La profilassi primaria dell’infezione da HIV con l’impiego di vaccini non ha finora dato risultati soddisfacenti nella prevenzione della trasmissione sessuale dell’infezione; sono tuttora in corso alcuni importanti studi in diverse fasi cliniche per la valutazione dell’efficacia di consolidati  vaccini preventivi. In assenza per ora di un vaccino efficace, la profilassi farmacologica dell’infezione da HIV rappresenta una importante arma di prevenzione.

Le attuali profilassi farmacologiche sono il trattamento delle persone con infezione da HIV affinché abbiano una carica virale non rilevabile (treatment as prevention o TasP), la profilassi post-esposizione (PEP) e la profilassi pre-esposizione (PrEP).

L'efficacia della PrEP nella prevenzione della infezione da HIV per via sessuale è stata dimostrata da molti studi clinici randomizzati (1,2).

Le ultime linee guida CDC sulla PrEP ne raccomandano l’offerta nelle popolazioni più a rischio di contrarre l’infezione da HIV tramite esposizione sessuale, in particolare uomini che fanno sesso con uomini (MSM), transgender (TG), uomini e donne eterosessuali con più di un partner sessuale negli ultimi sei mesi. Evidenziano inoltre come sia importante prescrivere la PrEP in tutte le persone che esprimano il desiderio di assumerla, indipendentemente dall’elevato rischio di esposizione all’infezione da HIV (3).

I farmaci per via orale attualmente approvati per la PrEP sono le combinazioni TDF/FTC e TAF/FTC con la posologia di una compressa al giorno; solo per MSM e TG, l’assunzione di TDF/FTC è possibile anche secondo la modalità “on demand”, solo al momento dell’esposizione, secondo lo schema 2:1:1 (2 compresse 2-24 ore pre-esposizione, 1 compressa ogni 24 ore fino a 48 ore dopo l’ultima esposizione) validato nello studio IPERGAY (4). La formulazione TAF/FTC ha dimostrato pari efficacia e minori effetti collaterali nello studio DISCOVER (5); il farmaco non è attualmente disponibile in Europa, ma è approvato da FDA esclusivamente per MSM e TG.

Esistono ad oggi una serie di barriere, sia economiche che psicosociali, che sono alla base dei bassi livelli di utilizzo di questo trattamento in molti Paesi del mondo; si stima che a partire dal terzo trimestre del 2019, meno di un terzo degli americani che ne avrebbero beneficiato hanno richiesto la prescrizione per la PrEP. Le più importanti barriere all’uso della PrEP sono il timore degli effetti collaterali o di eventi avversi gravi, la possibile insorgenza di farmacoresistenza ai farmaci antiretrovirali, la difficoltà a mantenere l’aderenza al regime. Un ulteriore fondamentale ostacolo riguarda il costo della PrEP.

Va segnalato per quanto riguarda gli eventi avversi, che una metanalisi di 13 studi randomizzati ha dimostrato che l’uso di TDF/FTC come PrEP orale non è associato a un aumento del rischio di eventi avversi gravi rispetto a persone che assumono un placebo (6), come evidenziato nella Figura 1.

Per quanto riguarda le farmacoresistenze, i dati di una revisione di 10 studi (7) riporta che 699 partecipanti hanno avuto una sieroconversione durante gli studi, 77 (11%) prima di assumere la PrEP e 622 (89%) durante lo studio. Le mutazioni che conferiscono resistenza a FTC (M184V/I) e/o TDF (K65R) sono state individuate nel 23% e 19% dei casi rispettivamente.

Cruciale per garantire l’efficacia e ridurre il rischio di farmacoresistenze è il mantenimento dell’aderenza alla terapia farmacologica per consentire adeguate concentrazioni intracellulari della forma attiva del TDF (tenofovir difosfato): la riduzione del rischio di HIV è stata stimata del 99% (con l’assunzione di 7 dosi a settimana), del 96% (con 4 dosi a settimana) e del 76% (con 2 dosi a settimana).

Per questo motivo, si stanno sviluppando nuovi percorsi di profilassi pre-esposizione che hanno la caratteristica di usare molecole con durata d’azione prolungata. Questo si traduce in un regime di somministrazione più accettabile e dilazionato nel corso del tempo, che permetterebbe un’aderenza migliore rispetto alla daily pill. Oggi, la maggior parte di questi strumenti sono in fase di studio, ad eccezione di cabotegravir, che è stato recentemente approvato da FDA per questa indicazione (8). Queste strategie sono indirizzate particolarmente alla popolazione femminile, che negli studi con TDF/FTC ha ottenuto una riduzione del rischio di infezione più bassa di quelle descritte.

Anelli intravaginali

Al momento, l'anello intravaginale nella fase più avanzata di studio è quello con dapivirina, testato negli studi ASPIRE e REACH, che hanno dimostrato una riduzione del rischio di acquisizione dell'HIV di circa il 30% nelle donne di età compresa tra 18 e 45 anni.

PrEP iniettiva

A dicembre 2021 FDA ha approvato l’utilizzo di cabotegravir in formulazione intramuscolare iniettiva come PrEP (CAB-LA).

Lo studio HPTN 083 è uno studio di fase IIb-III, multicentrico, randomizzato 1:1, in doppio cieco, controllato (8). In questo studio è stata confrontata la sicurezza e l'efficacia di CAB-LA, somministrato per via intramuscolare ogni 8 settimane, con TDF/FTC orale giornaliero negli MSM e nelle TG. Lo studio ha arruolato 4570 partecipanti, dei quali 57 hanno contratto l’infezione da HIV; 5 di questi (2 nel gruppo CAB-LA e 3 nel gruppo TDF/FTC) avevano un'infezione preesistente, non rilevata al momento dell'arruolamento e pertanto sono stati esclusi. Dei restanti 52 partecipanti HIV-positivi dopo l'arruolamento:

• 13 appartenevano al gruppo CAB-LA (incidenza: 0,41 per 100 person-years).
• 39 appartenevano al gruppo TDF/FTC (incidenza: 1,22 per 100 person-years).

Il rapporto di rischio per l'incidenza dell’infezione da HIV nel gruppo CAB-LA rispetto al gruppo TDF/FTC è stato di 0,34 (95% CI: 0,18-0,62; P<0,001). In conclusione, i risultati dello studio HPTN 083 hanno dimostrato che CAB-LA è superiore a TDF/FTC nel prevenire l'acquisizione dell'infezione da HIV tra MSM e donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini. In particolare, il rischio di acquisizione del virus è stato inferiore del 66% nel gruppo CAB-LA rispetto al gruppo TDF/FTC, come evidenziato nella Figura 2.

Meritano una segnalazione i dati recentemente presentati (10) a un anno di follow-up dall’apertura del cieco: 13 nuove infezioni nel gruppo trattato con CAB-LA, sette delle quali in partecipanti aderenti alla somministrazione, con sviluppo di resistenze alla classe degli inibitori dell’integrasi.

Lo studio HPTN 084 è uno studio di superiorità di fase III randomizzato e in doppio cieco che ha dimostrato il vantaggio, ottenuto con CAB-LA iniettabile rispetto a TDF/FTC orale per la prevenzione dell'acquisizione dell’infezione da HIV nelle donne cisgender in Africa subsahariana (9). Il  disegno dello studio è sovrapponibile a quello di HPTN 083, appena analizzato. Un totale di 3224 donne cisgender è stato randomizzato in modo casuale a ricevere LAI-PrEP (ogni otto settimane) o PrEP orale (TDF/FTC ogni giorno) per un massimo di 185 settimane.

Come per HPTN 083, anche HPTN 084 ha previsto una prima fase di compresse orali durata 5 settimane per dimostrare la sicurezza del farmaco iniettabile. Lo studio ha dimostrato che CAB-LA (iniettato una volta ogni otto settimane) ha ridotto il rischio di acquisizione dell’infezione da HIV nelle donne cisgender dell’89% rispetto a TDF/FTC orale giornaliero. In particolare, tra le 38 donne che hanno contratto HIV durante lo studio, 34 stavano ricevendo TDF/FTC e solamente 4 stavano ricevendo CAB-LA. Ciò si è tradotto in un tasso di incidenza dell'infezione da HIV dello 0,21% (95% CI: 0,06%-0,54%) nel gruppo CAB-LA e dell'1,79% (95% CI: 1,24%-2,51%) nel gruppo TDF/FTC; il numero di infezioni da HIV nel gruppo TDF/FTC era circa 9 volte superiore rispetto a quello rilevato nel gruppo CAB-LA.

La tollerabilità del farmaco in entrambi gli studi è stata elevata, con reazioni lievi o moderate nei siti d’iniezione; la frequenza degli eventi avversi di qualsiasi grado o gravità non ha mostrato differenze marcate tra i due gruppi di studio.

Nel complesso, la transizione dalla PrEP orale quotidiana alla LAI-PrEP è una strada percorribile ed auspicabile per le persone ad alto rischio che hanno problemi di assunzione quotidiana di pillole e di aderenza, in particolare in alcuni Paesi dove l’incidenza dell’infezione da HIV è elevata e lo stigma nei confronti delle persone con infezione da HIV molto importante. È comunque bene precisare che lo sviluppo di strumenti di PrEP a lunga durata d’azione è mirato ad offrire una scelta ulteriore rispetto ai dosaggi di PrEP orale già esistenti,  che in attesa di un vaccino che dia risultati soddisfacenti, a mio parere dovrebbero avere un maggior accesso.

1. Grant RM, Lama JR, Anderson PR, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med. 2010; 363: 2587–2599.
2. McCormack S, Dunn DT, Desai M, et al. Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection (PROUD): effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial. Lancet. 2016;387(10013):53-60.
3. US Public Health Service. PREEXPOSURE PROPHYLAXIS FOR THE PREVENTION OF HIV INFECTION IN THE UNITED STATES – 2021 UPDATE.
4. Antoni G, Tremblay C, Delaugerre C, et al.  On-demand pre-exposure prophylaxis with tenofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine among men who have sex with men with less frequent sexual intercourse: a post-hoc analysis of the ANRS IPERGAY trial. Lancet HIV. 2020;7(2):e113-e120.
5. Mayer KH, Molina JM, Thomson MA, et al. Emtricitabine and tenofovir alafenamide vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HIV pre-exposure prophylaxis (DISCOVER): primary results from a randomised, double-blind, multicentre, active-controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2020;396(10246):239-254.
6. Fonner VA, Dalglish SL, Kennedy CE, et al. Effectiveness and safety of oral HIV preexposure prophylaxis for all populations AIDS. 2016;30(12):1973-83.
7. To KH, Lee SS. A review of reported cases of HIV pre-exposure prophylaxis failure with resultant breakthrough HIV infections. HIV Med. 2021;22(2):75-82.
8. Landovitz RJ, Donnell D, Clement ME, et al. Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women. N Engl J Med. 2021;385(7):595-608.
9. HIV PREVENTION TRIAL NEYWORK (HPTN). HPTN 084 Study Demonstrates Superiority of CAB LA to Oral TDF/FTC for the Prevention of HIV. Press Release, 9 Nov 2020.
10. Landovitz RJ, Donnell D, Tran H, et al. Updated efficacy, safety, and case studies in HPTN 083: CAB-LA vs TDF/FTC for PrEP. CROI 2022, Abstract 96.