Failure to PrEP | I rari casi di fallimento in pazienti con...

La profilassi pre-esposizione (PrEP) ha rivoluzionato le modalità di prevenzione dell’infezione da HIV. Le strategie precedenti comunemente impiegate e tuttora valide includevano l’utilizzo di metodi di barriera, la circoncisione maschile, l’uso di di siringhe sterili per i tossicodipendenti per via iniettiva, le campagne di sensibilizzazione e, più recentemente, il Treatment as Prevention (TasP). Tali strategie hanno ridotto l’incidenza delle nuove infezioni, ma non sono state sufficienti ad abbattere il numero di nuove diagnosi, aprendo la strada a nuovi strumenti di prevenzione.

La PrEP, oggi regolarmente prescrivibile in Italia e in tempi recentissimi anche rimborsabile dal SSN, consiste nell’assunzione di due principi attivi usati per la terapia antiretrovirale (ART) da parte di soggetti HIV-negativi a rischio di contrarre l’infezione. Emtricitabina (FTC) e tenofovir disoproxil fumarato (TDF) formulati in singola compressa rappresentano il regime approvato dall’OMS e da altre organizzazioni internazionali e nazionali per la PrEP.

L’efficacia della PrEP è ormai un “punto fermo” nel management del rischio di trasmissione dell’infezione. Sono, infatti, molti gli studi che hanno dimostrato come TDF/FTC con una dose giornaliera costante sia altamente efficace nella prevenzione dell’infezione da HIV (1). Un regime posologico alternativo può essere proposto ai soggetti di sesso maschile o ai transgender, con la modalità on-demand, che prevede l’assunzione “al bisogno” (limitata nel tempo e circoscritta al periodo in cui si prevede di avere rapporti sessuali a rischio) di un preciso numero di compresse per poi trascorrere i giorni liberi da esposizioni a rischio senza alcuna terapia.

Sebbene l’approccio on-demand comporti ridotte concentrazioni tissutali di farmaco durante i periodi di non assunzione, studi di efficacia ne hanno comunque validato l’utilizzo (2).

L’efficacia della PrEP è stata oggetto di studio da parte di diversi gruppi di ricerca che ne hanno sviscerato ogni aspetto.

Ovviamente, il maggiore interesse va focalizzato sulle eventuali sieroconversioni in corso di PrEP. Gli studi PROUD (3) e IPERGAY (4) hanno descritto i fallimenti alla PrEP rispettivamente in modalità continuativa e on-demand. L’incidenza di nuove diagnosi è stata di 2 per 100 persone-anno per lo studio PROUD e di 0.19 per 100 persone-anno per lo studio IPERGAY.

Diversi altri studi hanno ottenuto risultati sovrapponibili, ma per quanto i tassi di insuccesso risultino bassi, il dato non può essere trascurato. Lo studio osservazionale australiano PrELUDE non ha riportato alcuna infezione in corso di PrEP, va sottolineato tuttavia come il 10% dei soggetti arruolati fosse stato perso al follow-up, con conseguente mancanza di dati completi (5).

I trial clinici che hanno analizzato e dimostrato l’efficacia della PrEP sono stati condotti su popolazioni selezionate, e, comunque, afferenti ai centri per la salute sessuale. Più difficile è reperire i dati real-life di soggetti che nell’ambito della popolazione generale assumono la PrEP. In un’ampia coorte francese l’efficacia della PrEP in un contesto di real-life era bassa rispetto ai trial clinici e tale riduzione era specialmente dovuta al consumo subottimale di farmaco e alle interruzioni della profilassi (11).

Definizione e determinanti del fallimento

Resta, tuttavia, da chiedersi quale sia la esatta definizione di “fallimento alla PrEP” e quali possono essere diversi fattori che concorrono a determinarla. Sono stati, infatti, descritti fallimenti dovuti ad una bassa aderenza alla terapia con conseguenti concentrazioni farmacologiche subottimali, all’acquisizione di un virus resistente a TDF/FTC, a contagi precedenti all’avvio della PrEP e non documentati, o ad altre cause meno frequenti (Tabella 1).

Esiste pertanto una definizione “ampia” di fallimento che include qualunque documentata sieroconversione in corso di PrEP indipendentemente dalla causa determinante.

Una definizione di fallimento più appropriata e coerente con l’esperienza accumulata con la ART (6) è quella che definisce i “reali” fallimenti alla PrEP come l’acquisizione dell’infezione documentata da una sieroconversione per HIV nel corso di una PrEP efficace in soggetti con attestata aderenza al trattamento, alle procedure e ai controlli richiesti e con adeguate concentrazioni di farmaco. Così definiti i fallimenti alla PrEP risultano essere eventi rari. Una recente review (7) ha analizzato la letteratura disponibile tra il 2014 ed il 2019 con i fallimenti riportati conformi ai precedenti criteri. Erano quindi escluse tutte le sieroconversioni da riferita scarsa aderenza, e quelle da infezioni precedenti alla PrEP e misconosciute per la mancata disponibilità di un test basale. In questo ampio range temporale, apparentemente soltanto 10 casi rispondevano alla definizione di reale fallimento alla PrEP. Si trattava di maschi che praticavano sesso anale recettivo o insertivo con un elevato numero di partner sessuali maschi. Un interessante aspetto dello studio, è stata l’analisi genotipica virale: in 7/10 pazienti era presente un ceppo con mutazioni per la resistenza a TDF, a FTC o ad entrambi. Inoltre, 5 pazienti mostravano un pattern di multiresistenza con mutazioni per NRTI e NNRTI ed in un caso anche per INSTI.

Tali fallimenti suggeriscono diverse ipotesi:

• Inizio della PrEP durante il periodo finestra con ritardo della sieroconversione e bassi livelli di viremia determinati dall’assunzione di TDF/FTC tali da fornire dei test iniziali falsamente negativi (9, 10), o comunque provocare uno sconvolgimento nella stadiazione di Fiebig (2, 13).
• Elevato tasso di infezioni a trasmissione sessuale (STI) diagnosticate nella popolazione in PrEP. Una concomitante STI e il conseguente danno tissutale aumentano il rischio di infezione da HIV per la maggiore penetrazione virale a livello mucosale.
• In diversi studi, la maggior parte dei fallimenti in pazienti con ottima aderenza alla PrEP è il risultato della trasmissione di virus con mutazioni di resistenza per NRTIs (10,12). Per esempio, un caso ben documentato di reale fallimento alla PrEP in un paziente con piena aderenza al trattamento è quello di un uomo di 43 anni, infettatosi con un ceppo multiresistente, che riferiva rapporti promiscui non protetti nelle settimane precedenti la sieroconversione (8). Tuttavia, in generale, rimane da stabilire se tali mutazioni si riferiscano effettivamente al ceppo infettante o siano state acquisite successivamente al trattamento sub-ottimale con soli NRTIs in corso di infezione misconosciuta.

Altri studi hanno analizzato il dato di prevalenza nelle nuove diagnosi di un precedente uso di PrEP (10). L’analisi condotta dal 2016 al 2020 (Figura 1) ha evidenziato un incremento di nuove infezioni in soggetti con un pregresso uso di PrEP, con un picco nel 2020 che deve tener conto del progressivo aumento dei pazienti in PrEP, dato atteso anche nel territorio italiano successivamente all’approvazione della rimborsabilità del farmaco. Anche in questi casi, si riscontrava una prevalenza di virus con mutazioni di resistenza, in particolare la M184V/I.

Cosa fare

Davanti ad un fallimento, reale o meno, alla PrEP, per definire la ART da consigliare il clinico ha due possibilità: interrompere o intensificare il trattamento. L’interruzione di un regime con i soli NRTI ha il vantaggio di evitare il più possibile la selezione di ceppi resistenti, in attesa di iniziare un regime di ART efficace. La seconda possibilità, raccomandata dalle recenti linee guida, prevede l’immediata impostazione di una ART in base alla sensibilità del ceppo virale che eviti sia la ulteriore diffusione del virus a livello di popolazione, sia l’instaurarsi nel singolo individuo di reservoir virali, a svantaggio di una fine diagnostica basale compromessa dalla pressione farmacologica della PrEP (12). Non potendo escludere l’infezione da parte di un virus resistente, è imprescindibile la prescrizione di un regime ad elevata barriera genetica.

In conclusione, l’insorgenza di infezione da HIV in corso di PrEP non è usuale (10,11), ed è addirittura eccezionale (12) laddove la PrEP sia assunta da soggetti aderenti al trattamento, alle procedure e ai controlli richiesti a prescindere dallo schema posologico scelto. Tuttavia, i rari casi di fallimento in pazienti con elevata aderenza al trattamento non possono essere trascurati. Il clinico prescrittore di PrEP deve, quindi, tenere a mente la necessità di eseguire stretti monitoraggi, anche in caso di piena aderenza alla terapia ed intervenire tempestivamente in caso di fallimento.

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