Due decadi di impiego clinico di daptomicina: luci ed ombre |...

Dal 1958, il caposaldo del trattamento delle infezioni gravi da Gram positivi resistenti ai beta-lattamici è la vancomicina, della classe dei glicopeptidi.

Prescindendo dalla circolazione di ceppi resistenti sia fra gli S. aureus (detti vancomycin-intermediate - VISA o vancomycin-resistant S. aureus - VRSA) e gli enterococchi (vancomycin-resistant Enterococcus - VRE), è soprattutto la complessità farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) della vancomicina a rendere a volte insoddisfacente il suo utilizzo. Infatti, rientrando fra gli antibiotici ad efficacia tempo-concentrazione dipendenti (con PK/PD detto AUC/MIC), essa richiede frequenti adeguamenti di dosaggio in corso di terapia, poiché i livelli plasmatici sono fortemente influenzati da molteplici variabili del paziente (peso corporeo e funzionalità renale soprattutto); ciononostante, vi è un rischio non trascurabile tanto di eventi avversi (in caso di sovraesposizione) che di dosaggi sub-terapeutici.

In risposta a queste necessità, due decadi fa fu introdotta in commercio la daptomicina (nel 2003), quale alternativa terapeutica alla vancomicina per il trattamento delle infezioni di cute e tessuti molli da gram positivi e delle endocarditi del cuore destro causate da S. aureus.

La daptomicina è un lipopeptide dal meccanismo di azione unico: essa si lega alla membrana in presenza di adeguate concentrazioni di ioni calcio e causa una rapida depolarizzazione, con formazione di pori nella membrana cellulare con efflusso di ioni potassio intracellulari e perdita del potenziale di membrana. Ciò inibisce la sintesi di proteine, DNA e RNA, provocando la morte della cellula batterica.

Inizialmente approvata nell’adulto al dosaggio di 6 mg/kg/die, con la pratica clinica si è sempre più consolidato l’utilizzo a dosaggi più elevati, in virtù del meccanismo d’azione concentrazione-dipendente (propriamente definito: Cmax/MIC) e della elevata tollerabilità della molecola.

La maneggevolezza e l’efficacia della molecola sono state nei fatti il motore trainante del suo utilizzo in molteplici situazioni, spesso oltre i confini delle indicazioni cliniche, limitate alle infezioni di cute e tessuti molli e alle endocarditi del cuore destro (dunque in off-label), facendo scoprire nell’arco di due decadi luci e ombre di questo lipopeptide.

Daptomicina: le luci

Da un punto di vista sperimentale, la daptomicina, soprattutto a dosaggi compresi fra gli 8 e i 12 mg/kg, surclassa la vancomicina in termini di penetrazione nei biofilm e di batteriocidia, rendendo questa molecola particolarmente interessante nei casi di infezioni disseminate, associate a device protesici o ad elevato inoculo.

In effetti, proprio le infezioni da MRSA (Figura 1) sono diventate campo di applicazione principale della molecola, poiché spesso caratterizzate dalle suddette caratteristiche: i presupposti teorici e microbiologici prima descritti hanno trovato testimonianza nell’esperienza clinica e trialistica successiva all’introduzione in commercio della molecola.

Studiando mediante meta-analisi le evidenze oggi disponibili, la daptomicina ha dimostrato rispetto alla vancomicina un rischio significativamente ridotto di fallimento e di eventi avversi per il trattamento delle batteriemie con/senza endocardite da MRSA (1).

Studi paralleli hanno documentato che l’efficacia su MRSA può essere potenziata con la terapia di combinazione, perlomeno in specifici setting. Prima fra tutte, la combinazione con un beta-lattamico sembra conferire un beneficio di mortalità rispetto alla monoterapia (2). Fra i beta-lattamici, la combinazione con ceftarolina, cefalosporina di V generazione dotata di attività anti-stafilococcica intrinseca, sembra essere una strategia terapeutica particolarmente attraente: il presupposto teorico è stato supportato da un trial clinico, sospeso precocemente per eccesso di mortalità nel gruppo monoterapia (con daptomicina o vancomicina) rispetto al gruppo di combinazione daptomicina + ceftarolina (3).

Altrettanto intriganti sono i risultati dell’associazione di daptomicina con fosfomicina: in questo caso, la strategia terapeutica ha documentato una più rapida clearance microbiologica della batteriemia (rispetto alla daptomicina in monoterapia), mostrando anche un beneficio sulla mortalità nel gruppo di pazienti più giovani, ovvero affetti da infezioni più gravi (4).

L’esperienza positiva su MRSA è stata seguita poi dalla valida collocazione terapeutica nei confronti di VRE (Figura 2), altro patogeno caratterizzato da estesa resistenza e limitate opportunità terapeutiche. Anche qui, le evidenze suggeriscono che daptomicina vada prescritta ad un dosaggio di almeno 10 mg/kg e associata ad un beta lattamico (5) o a fosfomicina (6) al fine di garantire le maggiori possibilità di successo clinico. Questo effetto vantaggioso della combinazione è probabilmente legato alla intrinseca minor sensibilità di Enterococcus spp. alla daptomicina.

Infine, sebbene le esperienze pubblicate siano limitate, la daptomicina è una arma terapeutica di elezione anche per i ceppi di Staphylococcus coagulasi negativi, frequenti agenti di infezioni di device protesici, e probabilmente si mantiene valida anche nelle infezioni complicate da Streptococcus spp.; sebbene in questo contesto la molecola vada usata in combinazione, dato il rischio di resistenza in monoterapia (7).

Daptomicina: le ombre

Tutti le peculiarità della daptomicina fin qui descritte devono essere bilanciati da alcune ombre, emerse anch’esse dagli studi post-marketing.

Innanzitutto, fuori dal setting specifico di MRSA e VRE la molecola non offre sostanziali vantaggi rispetto alle altre alternative farmacologiche, come di fatto dimostrato da una recente meta-analisi (8).

Questo probabilmente poiché la più rapida batteriocidia e la maggior penetrabilità nel biofilm giocano un ruolo preponderante verso MRSA e VRE, mentre risultano meno determinanti per altri patogeni. Ciononostante, sebbene per Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) la letteratura abbia sancito una evidente superiorità dei beta-lattamici rispetto ad altre classi di antibiotici, nel trial registrativo condotto da Fowler e coll. (9) l’outcome di mortalità è stato sovrapponibile fra daptomicina e beta lattamici, suggerendola comunque come principale alternativa in caso di controindicazione ai beta-lattamici. Ancora molto discusso, ma probabilmente limitato a casi molto selezionati è il ruolo di questa molecola in associazione al beta-lattamico nelle batteriemie da MSSA: ad oggi, comunque, le evidenze sono a sfavore del suo utilizzo.

Quando si parla di Enterococcus spp. o Streptococcus spp., bisogna invece ricordare la loro intrinseca minor suscettibilità alla daptomicina (7), rendendo dunque la molecola una scelta di seconda linea (e preferibilmente da prescrivere in regimi di combinazione), quando le altre alternative terapeutiche non sono percorribili.

Anche per MRSA desta preoccupazione il fenomeno della resistenza in corso di trattamento, soprattutto nelle batteriemie persistenti. Fortunatamente, questa pericolosa complicanza può essere limitata mediante l’associazione con un beta-lattamico, inibendo così lo sviluppo delle alterazioni della parete batterica che conferiscono resistenza alla daptomicina; questo fenomeno prende il nome di effetto seesaw.

Resistenza di rapida emergenza e purtroppo insuperabile è quella mostrata dai ceppi di Corynebacterium striatum, agente tutt’altro che infrequente nelle infezioni di device protesici, per il quale daptomicina risulta una scelta inadeguata.

Fra le altre ombre, c’è la sua scarsa efficacia a livello del parenchima polmonare, ove viene inattivata dal surfactante alveolare, sebbene essa garantisca una certa efficacia nelle localizzazioni polmonari emboliche. Infine, con l’uso esteso della daptomicina nella pratica clinica è emersa una quota non indifferente di casi di miosite e di polmonite eosinofila (10): essa è un evento potenzialmente fatale se non trattato, che trova risoluzione solo con la sospensione della daptomicina e la somministrazione di corticosteroidi.

Conclusioni

Riassumendo, la daptomicina è oggi una scelta terapeutica di prima linea nel contesto delle infezioni gravi da MRSA e VRE, risultando invece una molecola di seconda linea nelle infezioni da altri Gram positivi, salvo Corynebacterium striatum. Particolare attenzione deve essere posta al rischio di resistenza in corso di trattamento (forse prevenibile con la terapia di combinazione) e al rischio di polmonite eosinofila o di tossicità muscolare.

1. Maraolo AE, Giaccone A, Gentile I, et al. Daptomycin versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bloodstream Infection with or without Endocarditis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Antibiotics (Basel). 2021;10(8):1014.
2. Jorgensen SCJ, Zasowski EJ, Trinh TD, et al. Daptomycin Plus β-Lactam Combination Therapy for Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: A Retrospective, Comparative Cohort Study. Clin Infect Dis. 2020;71(1):1-10.
3. Geriak M, Haddad F, Rizvi K, et al. Clinical Data on Daptomycin plus Ceftaroline versus Standard of Care Monotherapy in the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(5):e02483-18.
4. Pujol M, Miró JM, Shaw E, et al. Daptomycin Plus Fosfomycin Versus Daptomycin Alone for Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Bacteremia and Endocarditis: A Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(9):1517-1525.
5. Chuang YC, Wang JT, Yang JL, et al. The combination of daptomycin with β-lactam antibiotics is more effective than daptomycin alone for vancomycin-resistant Enterococcus faecium bloodstream infection. J Infect Public Health. 2022;15(12):1396-1402.
6. Tseng TC, Chuang YC, Yang JL, et al. The Combination of Daptomycin with Fosfomycin is More Effective than Daptomycin Alone in Reducing Mortality of Vancomycin-Resistant Enterococcal Bloodstream Infections: A Retrospective, Comparative Cohort Study. Infect Dis Ther. 2023;12(2):589-606.
7. Mishra NN, Abdelhady W, Elsayed AM, et al. Combinations of Daptomycin plus Ceftriaxone, but Not Ascending Daptomycin Dose-Regimens, Are Effective in Experimental Endocarditis Caused by Streptococcus mitis-oralis Strains: Target Tissue Clearances and Prevention of Emergence of Daptomycin-Resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(4):e0147222.
8. Rosanova MT, Bes D, Serrano-Aguilar P, et al. Efficacy and safety of daptomycin: systematic review and meta-analysis. Ther Adv Infect Dis. 2019;6:2049936119886465.
9. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006;355(7):653-65.
10. Uppal P, LaPlante KL, Gaitanis MM, et al. Daptomycin-induced eosinophilic pneumonia - a systematic review. Antimicrob Resist Infect Control 5, 55 (2016).