Da NAFLD a MASLD: cambio di terminologia clinicamente rilevante...

Nei primi anni ’80, Ludwig e coll. (1) e Schaffner e coll. (2) sono stati i primi a coniare i termini di steatoepatite non alcolica (NASH) e steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Tali ricercatori hanno descritto la presenza di una malattia epatica (fegato grasso), presente frequentemente in individui obesi, la maggior parte dei quali aveva diabete tipo 2 (T2DM), che si manifestava in assenza di un eccessivo consumo di alcol ed altre cause di steatosi epatica.

Nel corso dei successivi decenni, sono stati compiuti sostanziali progressi nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici di questa patologia epatica, che colpisce almeno un terzo della popolazione generale mondiale. Diversi esperti hanno anche espresso preoccupazione riguardo all’inadeguatezza del termine NAFLD per descrivere una malattia di fegato associata a disfunzione metabolica. In particolare, è stato rimarcato che il termine non alcolico, presente nella definizione di NAFLD, enfatizza eccessivamente l’assenza di un consumo di alcol (che non è sempre facile da documentare nella pratica clinica) e potrebbe anche essere percepito come socialmente stigmatizzante da parte di alcuni pazienti. Inoltre, il termine NAFLD non riconosce il ruolo eziopatogenetico che sovrappeso/obesità, T2DM e resistenza insulinica svolgono nello sviluppo di questa malattia epatica e delle sue principali complicanze extra-epatiche (come la malattia cardiovascolare, la malattia renale cronica ed alcune neoplasie extra-epatiche) (3-6).

Come riportato recentemente dal Dr. George (7), l’anno 2020 ha visto un cambiamento di paradigma nel modo in cui definiamo la malattia del fegato grasso. Infatti, nel 2020, un ampio gruppo di esperti internazionali ha proposto un cambiamento di terminologia e definizione della NAFLD, proponendo la nuova terminologia e definizione di fegato grasso associato a disfunzione metabolica (MAFLD) (8).

Un confronto dei criteri diagnostici utilizzati per identificare NAFLD e MAFLD negli individui adulti è riassunto nella Figura 1. I criteri diagnostici della MAFLD si basano principalmente sull’identificazione della steatosi epatica (mediante biopsia, imaging o biomarcatori/score ematici) in presenza di uno dei seguenti tre disturbi metabolici: sovrappeso/obesità, T2DM o disregolazione metabolica in individui non obesi e che non hanno T2DM (definita dalla presenza di almeno due fattori di rischio metabolici tipici della sindrome metabolica, includendo anche indice HOMA-IR ed aumento della proteina C reattiva ad alta sensibilità [hs-CRP]) (9). È importante sottolineare che questi nuovi criteri diagnostici positivi della MAFLD riconoscono che questa malattia ha una eziopatogenesi dismetabolica e può coesistere anche con un significativo consumo alcolico e/o con altre cause note di steatosi epatica, ma l’esclusione di queste condizioni non è un prerequisito necessario per la diagnosi di MAFLD (come lo è invece per la diagnosi di NAFLD). Le persone con MAFLD che presentano un eccessivo consumo alcolico od altre condizioni concomitanti dovrebbero quindi essere definite come aventi una doppia (o triplice) eziologia di malattia del fegato grasso (8). Crescenti evidenze suggeriscono che rispetto al termine di NAFLD, la MAFLD identifica in maniera più accurata individui che sono a più elevato rischio di progressione della malattia epatica oltre che ad aumentato rischio di mortalità, eventi cardiovascolari ed altre complicanze extra-epatiche (3, 10,11).

Nel 2023, la Società Americana (AASLD), quella Europea (EASL) e quella Latino-americana (ALEH) per lo Studio delle Malattie del Fegato hanno modificato nuovamente la nomenclatura (12). Utilizzando un processo Delphi, un totale di 236 esperti internazionali (compresi molti ricercatori che avevano proposto il termine di MAFLD) provenienti da 56 paesi hanno proposto una nuova nomenclatura e definizione della malattia del fegato grasso (12).

Il termine di NAFLD è stato modificato in steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), mentre il termine NASH è stato modificato in steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), che può progredire verso la cirrosi epatica associata a disfunzione metabolica; queste tre forme rappresentano le fasi evolutive di una medesima malattia epatica e non c’è nessuna significativa differenza tra la vecchia nomenclatura di NAFLD e la nuova nomenclatura di MASLD per quanto riguarda l’epidemiologia, la diagnosi, le caratteristiche cliniche, la storia naturale e la terapia di questa patologia epatica (12).

Come mostrato nella Figura 1, la nuova definizione di MASLD non sembra essere sostanzialmente diversa da quella di MAFLD ma sostituisce l’aggettivo grasso con steatosico con l’intento di ridurre ulteriormente il possibile stigma sociale associato all’uso dell’aggettivo grasso. Altre differenze importanti fra MAFLD e MASLD sono la necessità per formulare la diagnosi di MASLD di avere almeno uno di cinque comuni fattori di rischio metabolico oltre alla steatosi epatica (senza stabilire alcuna priorità di sovrappeso/obesità e T2DM come i due più importanti fattori di rischio metabolico per un aumentato rischio di sviluppare eventi epato-correlati – come invece proposto nella definizione di MAFLD). Inoltre, nella definizione di MASLD non sono stati inclusi l’indice HOMA-IR e la concentrazione plasmatica di hs-CRP, che erano stati proposti tra i criteri diagnostici di MAFLD. La definizione MASLD mantiene inoltre i livelli esistenti di consumo giornaliero di alcol (come stabilito per la NAFLD). È stata inoltre creata una nuova categoria al di fuori della MASLD pura, denominata MetALD (cioè malattia metabolica del fegato associata a consumo di alcol), che identifica gli individui con MASLD che bevono maggiori quantità di alcol (definiti come 20-50 grammi di alcol/die per le donne e 30-60 g/die per gli uomini) (12).

Sebbene il cambio di nomenclatura da NAFLD a MAFLD e MASLD sia ancora in discussione all’interno della comunità scientifica, va notato che la nuova nomenclatura della malattia del fegato grasso non è una semplice revisione semantica. Al contrario, questo cambio di terminologia ha un’importante rilevanza clinica e riflette meglio la fisiopatologia e le implicazioni cardiometaboliche di questa malattia epatica, che è responsabile della maggior parte dei casi che osserviamo abitualmente nella nostra pratica clinica. Il cambiamento di nomenclatura da NAFLD a MASLD rappresenta il primo passo verso una migliore identificazione di questa malattia metabolica epatica per una migliore promozione della salute, identificazione dei casi, consapevolezza dei pazienti, avvio di nuovi trial clinici ed una più efficiente fornitura di servizi sanitari (6).

1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55(7):434-438.
2. Schaffner F, Thaler H. Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis 1986;8:283-298.
3. Gofton C, Upendran Y, Zheng MH, George J. MAFLD: How is it different from NAFLD? Clin Mol Hepatol 2023;29(Suppl):S17-S31.
4. Targher G, Corey KE, Byrne CD, Roden M. The complex link between NAFLD and type 2 diabetes mellitus - mechanisms and treatments. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;18(9):599-612.
5. Lim S, Kim JW, Targher G. Links between metabolic syndrome and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Trends Endocrinol Metab 2021;32(7):500-514.
6. Targher G, Byrne CD. From nonalcoholic fatty liver disease to metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: is it time for a change of terminology? Hepatoma Research 2020;6:64.
7. George J. Adding to the confusion in more than just the name. Clin Mol Hepatol 2023;29(4):973-976.
8. Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73(1):202-209.
9. Mendez-Sanchez N, Bugianesi E, Gish RG, et al. Global multi-stakeholder endorsement of the MAFLD definition. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7(5):388-390.
10. Eslam M, Ratziu V, George J. Yet more evidence that MAFLD is more than a name change. J Hepatol 2021;74(4):977-799.
11. Sung KC, Yoo TK, Lee MY, et al. Comparative Associations of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease With Coronary Artery Calcification: A Cross-Sectional and Longitudinal Cohort Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023;43(3):482-491.
12. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542-1556.