Nel paziente con cirrosi scompensata le attuali strategie terapeutiche sono finalizzate principalmente alla prevenzione e al trattamento delle complicanze. Negli ultimi anni, tuttavia, la comunità scientifica ha rivolto la propria attenzione verso i cosiddetti disease-modifying agents (DMA), terapie in grado di rallentare o persino arrestare la progressione della malattia agendo a livello di specifici punti chiave della cascata di eventi fisiopatologici che caratterizzano la cirrosi scompensata, indipendentemente dal presentarsi di una specifica complicanza (Figura 1).
Quando possibile, la rimozione o la neutralizzazione dell’agente causale di danno epatico, per esempio tramite i farmaci antivirali nelle forme HBV- o HCV-relate o tramite l’astensione dall’alcol nelle forme etiliche, è spesso efficace nel modificare il corso della malattia, in particolare se essa è ancora in fase compensata. Questo però non è sempre possibile, soprattutto quando la malattia è già avanzata (MELD > 15, ipertensione portale severa).
In questo contesto, l’aumentata comprensione dei meccanismi fisiopatologici implicati nell’evoluzione della cirrosi ha consentito di individuare una serie di potenziali target terapeutici (infiammazione sistemica, ipertensione portale, disfunzione circolatoria, traslocazione batterica intestinale, alterata risposta immunitaria) verso cui orientare lo sviluppo di nuovi DMA o di reindirizzare (repurposing) terapie già abitualmente utilizzate nella pratica clinica, somministrate però per indicazioni diverse e/o con differenti modalità (Tabella 1).
Antibiotici scarsamente assorbibili
La loro capacità di limitare la traslocazione in circolo dei batteri e dei loro prodotti di origine enterica e di modulare il microbioma intestinale, riducendo di conseguenza lo stato di infiammazione sistemica, fa di questi farmaci dei possibili DMA.
Norfloxacina: è raccomandata dalle linee guida internazionali per la profilassi primaria e secondaria della peritonite batterica spontanea (PBS). Uno studio pilota ne ha suggerito l’efficacia, in un limitato sottogruppo di pazienti con ascite e malattia epatica severa, nella prevenzione della sindrome epatorenale (HRS) e nell’aumentare la sopravvivenza a un anno (1). Inoltre, un recente studio ha dimostrato come la somministrazione quotidiana di 400 mg per 6 mesi si associ ad una significativa riduzione della mortalità in pazienti Child C con una concentrazione proteica nel liquido ascitico <15 g/L (2).
Rifaximina: è indicata per la profilassi secondaria dell’encefalopatia porto-sistemica (EPS), ma in diversi studi, sebbene spesso di non elevata qualità, il suo utilizzo è stato associato anche ad un beneficio nel controllo dell’ascite, a una significativa riduzione dell’incidenza di scompenso clinico (PBS, ascite refrattaria, sanguinamento da varici, HRS), dei tassi di ospedalizzazione e della mortalità (3).
Statine
Il razionale per l’utilizzo delle statine come DMA nel paziente cirrotico sta sia nella loro capacità di ridurre le resistenze vascolari intraepatiche (e quindi l’ipertensione portale) sia nei loro effetti antinfiammatori ed epatoprotettivi, attraverso l’induzione della sintesi di molecole con effetto antiossidante, antinfiammatorio, vasoprotettore ed antifibrogenico.
In pazienti cirrotici Child A e B la somministrazione di simvastatina 40 mg/die, combinata alla profilassi secondaria standard per il sanguinamento da varici, si è dimostrata in grado di ridurre la mortalità pur non prevenendo in modo significativo la recidiva emorragica. Questo indurrebbe a ipotizzare che l’effetto protettivo delle statine sia mediato non tanto dai loro effetti sulla pressione portale quanto piuttosto dalla loro capacità di modulare la risposta infiammatoria sistemica caratteristica di questi pazienti (4).
Albumina umana
L’albumina è una molecola che esercita, oltre alle note proprietà oncotiche, una serie di proprietà non-oncotiche in grado di influire positivamente sulla cirrosi scompensata: modulazione della risposta infiammatoria ed immunitaria, chelazione nei confronti di composti circolanti esogeni ed endogeni, effetto antiossidante, miglioramento della funzione cardiaca e ripristino dell’integrità endoteliale.
Tre recenti studi controllati e randomizzati hanno valutato l’efficacia dell’albumina nella cirrosi scompensata. Lo studio ANSWER ha rilevato come la somministrazione a lungo termine di albumina in pazienti cirrotici stabili con ascite di grado 2-3 sia in grado di ridurre significativamente la mortalità, l’incidenza di complicanze e di nuove ospedalizzazioni e di migliorare la qualità di vita dei pazienti, con un rapporto costo/beneficio favorevole. Altri studi (MACHT e ATTIRE) non hanno confermato questi risultati in coorti di pazienti con insufficienza epatica più severa e/o con scompenso acuto, utilizzando però quantitativi inferiori di albumina e per lassi di tempo significativamente più brevi rispetto allo studio ANSWER (5).
Appare quindi evidente come sia fondamentale individuare: 1) il sottogruppo di pazienti cirrotici che possono trarre beneficio dall’infusione di albumina; 2) le modalità (dosi e tempi) ottimali di somministrazione.
Beta bloccanti non selettivi (NSBBs)
L’utilizzo tradizionale dei NSBBs per la profilassi del sanguinamento nel paziente cirrotico deriva dalla loro capacità di ridurre l’ipertensione portale, agendo sia sul tono vascolare splancnico che sull’attività contrattile cardiaca. I NSBBs possiedono però anche una serie di effetti non emodinamici quali la riduzione della permeabilità intestinale, della traslocazione batterica e della infiammazione sistemica, che rendono ragione del loro potenziale utilizzo come DMA.
Lo studio PREDESCI ha dimostrato come la somministrazione a lungo termine di NSBBs (carvedilolo e propranololo) in pazienti cirrotici compensati con ipertensione portale clinicamente significativa riduca l’incidenza di scompenso clinico, ed in particolare della comparsa di ascite (6). Un ulteriore studio ha evidenziato un vantaggio in termini di minor sviluppo di infezioni batteriche, di insufficienza renale e della mortalità a 28 giorni nei pazienti con acute-on-chronic liver failure (ACLF) trattati con carvedilolo (7). Nelle più recenti linee guida sulla gestione dell’ipertensione portale (Baveno VII) il carvedilolo viene considerato come possibile terapia specificamente per la prevenzione dello scompenso nel paziente con cirrosi (8).
Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS)
Il posizionamento di TIPS determina il venir meno di un elemento cruciale nella genesi delle complicanze della cirrosi: l’ipertensione portale.
L’utilizzo di TIPS pre-emptive, posizionati entro 24-72 ore da un’emorragia da varici in pazienti ad alto rischio di risanguinamento (Child C, HVPG >20 mmHg, Child B con sanguinamento attivo) ha dimostrato come esso determini, insieme alla riduzione del rischio di sanguinamento, un prolungamento della sopravvivenza. Risultati analoghi sono stati ottenuti in pazienti con sanguinamento da varici e ACLF.
Nei pazienti con ascite di difficile trattamento il ricorso a TIPS ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza in caso di utilizzo di stent ricoperti, nei pazienti con ascite recidivante/ricorrente e in quelli con insufficienza epatica meno severa (9).
Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)
Il razionale dell’utilizzo del G-CSF nel paziente cirrotico risiede nella sua teorica capacità di stimolare la rigenerazione epatica e di migliorare la disfunzione immunitaria.
La somministrazione di G-CSF (da solo o in combinazione al trapianto di cellule staminali midollari) ha finora mostrato, sia in pazienti con epatite alcolica acuta e/o ACLF che in pazienti più stabili, effetti discordanti sulla mortalità e sulla sua sicurezza (10).
Conclusioni
Non vi sono al momento evidenze scientifiche definitive per sostenere l’utilizzo di una terapia (da sola o in combinazione) per prevenire la progressione di malattia nei pazienti con cirrosi scompensata. Alcuni interventi, tuttavia, si sono dimostrati potenzialmente in grado di svolgere il ruolo di DMA in pazienti attentamente selezionati.
L’individuazione di quali sottogruppi di pazienti con cirrosi scompensata possano beneficiare di un dato DMA e le sue modalità di somministrazione costituisce una delle sfide più importanti e avvincenti dei prossimi anni per la comunità epatologica.
- Fernández J, Navasa M, Planas R, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology. 2007; 133:818-824.
- Moreau R, Elkrief L, Bureau C, et al. NORFLOCIR Trial Investigators. Effects of Long-term Norfloxacin Therapy in Patients with Advanced Cirrhosis. Gastroenterology. 2018; 155:1816-1827.
- Caraceni P, Vargas V, Solà E, et al. The Use of Rifaximin in Patients with Cirrhosis. Hepatology. 2021; 74:1660-1673.
- Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, et al. Addition of Simvastatin to Standard Therapy for the Prevention of Variceal Rebleeding Does Not Reduce Rebleeding but Increases Survival in Patients with Cirrhosis. Gastroenterology. 2016; 150:1160-1170.
- Caraceni P, O'Brien A, Gines P. Long-term albumin treatment in patients with cirrhosis and ascites. J Hepatol. 2022; 76:1306-1317.
- Villanueva C, Albillos A, Genescà J, et al. β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2019; 393:1597-1608.
- Kumar M, Kainth S, Choudhury A, et al. Treatment with carvedilol improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial. Hepatol Int. 2019; 13:800-813.
- de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, et al. Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022; 76:959-974.
- Caraceni P, Abraldes JG, Ginès P, et al. The search for disease-modifying agents in decompensated cirrhosis: From drug repurposing to drug discovery. J Hepatol. 2021; 75 Suppl 1:S118-S134.
- Engelmann C, Berg T. G‑CSF treatment in decompensated liver disease: a double‑edged sword? Hepatol Int. 2022; 16:978-982.
