Il 5 aprile 2022, il Regno Unito (UK) ha segnalato al sistema di notifica dell'Organizzazione Mondiale della Sanità un aumento dei casi di epatite acuta di eziologia sconosciuta tra bambini di età inferiore ai dieci anni, provenienti dalla Scozia, in cui erano state escluse le epatiti virali di tipo A, B, C, D ed E (1). All'8 aprile, 72 casi simili erano stati identificati in tutto il Regno Unito (2), la maggior parte dei quali di età compresa tra i due e i cinque anni (1). Al 20 aprile 2022, erano stati segnalati in totale 111 casi nel Regno Unito (1).
I casi registrati nel Regno Unito si sono verificati in bambini precedentemente sani che hanno presentato sintomi e segni clinici di epatite acuta grave, tra cui ittero e aumento della transaminasi (AST e/o ALT) superiore a 500 UI/L (3).
Alcuni casi hanno riportato sintomi gastrointestinali come dolori addominali, diarrea e vomito nelle settimane precedenti. Pochi casi hanno presentato febbre. La maggior parte dei bambini è stata ricoverata in ospedale e alcuni sono progrediti fino all'insufficienza epatica acuta che ha richiesto il ricovero in unità pediatriche specializzate per il fegato e, in alcuni casi, il trapianto di fegato.
Le prime indagini epidemiologiche condotte nel Regno Unito si basavano su un questionario dettagliato utilizzato per raccogliere dati sull'assunzione di cibi e bevande e sulle abitudini personali dei bambini; le indagini non sono riuscite a identificare un'esposizione comune tra i casi. Non è stato identificato alcun legame con la vaccinazione COVID-19 e la maggior parte dei casi era troppo giovane per essere stata inclusa negli attuali programmi di vaccinazione COVID-19 del Regno Unito.
Sulla base di questi primi risultati clinici ed epidemiologici, è stato ipotizzato un agente infettivo come causa più probabile.
Già dall’8 aprile l’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) ha richiesto a tutti gli stati della Comunità Europea e dell’Area Economica Europea (EU/EEA) di intensificare la sorveglianza di tali casi e di riportare tutti i casi probabili (4). La definizione di caso attualmente adottata è riportata in Tabella 1.
In Italia la sorveglianza è affidata al Ministero della Salute in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità, che hanno istituito mail dedicate per ricevere le segnalazioni, ed è stata predisposta una apposita scheda per la raccolta delle informazioni, contenuta nella circolare del 23 maggio (Casi di epatite acuta a eziologia sconosciuta in età pediatrica. Aggiornamento sulla situazione epidemiologica, sulle definizioni di caso e sulla sorveglianza).
Aggiornamento sulla situazione epidemiologica
Il 25 novembre, l'ECDC ha pubblicato l’aggiornamento dei casi notificati a livello europeo. Al 24 novembre, 572 casi di epatite acuta di eziologia sconosciuta sono stati segnalati da 22 Paesi: Austria (6), Belgio (14), Bulgaria (3), Cipro (2), Danimarca (8), Finlandia (1), Francia (10), Grecia (21), Irlanda (29), Israele (5), Italia (50), Lettonia (1), Lussemburgo (1), Paesi Bassi (16), Norvegia (6), Polonia (23), Portogallo (28), Repubblica di Moldova (1), Serbia (1), Spagna (54), Svezia (12) e Regno Unito (280) (5).
La maggior parte dei casi (75,5%) ha un'età pari o inferiore a cinque anni. Dei 405 casi con informazioni sull'esito, sono stati registrati 7 decessi associati alla malattia.
Cento casi (su 371 con informazione disponibile - 27%) hanno richiesto ricovero in un'unità di terapia intensiva e 24 (su 320 - 7,5%) hanno ricevuto un trapianto di fegato.
La curva epidemica, rappresentata in Figura 1, evidenzia un rapido aumento dei casi fino alla 12a settimana del 2022, per poi rimanere pressoché stabile fino alla settimana 18-2022 (con 29-39 casi osservati per settimana).
Si è registrato in seguito un trend in diminuzione. La maggior parte dei casi è stata segnalata dal Regno Unito, ma nelle ultime settimane si osserva una maggiore omogeneità nel numero di casi segnalati per Paese.
Diversi Paesi europei, tra cui l’Italia, stanno al momento valutando se c’è un eccesso reale di rischio o se, a causa delle allerte di aprile, ci sia stato un bias di sorveglianza tale da aver fatto emergere casi che, nella normale pratica, sarebbero stati difficilmente notificati. Questa valutazione verrà fatta in base ai dati provenienti dalle dimissioni ospedaliere degli anni precedenti; i risultati non sono al momento ancora disponibili.
Ipotesi eziologiche
L'eziologia e i meccanismi patogenetici della malattia sono ancora in fase di studio. Sono in corso infatti indagini epidemiologiche e di laboratorio dettagliate sui casi per contribuire a determinare l'eziologia sottostante.
Le prime indagini epidemiologiche sui casi segnalati nel Regno Unito, basate su questionari, non hanno permesso di identificare un'esposizione comune (compresi alimenti, farmaci o tossine). Inoltre, in tutti i Paesi, la maggior parte dei casi riportati non ha avuto una storia medica passata significativa.
I casi sono stati analizzati per una serie di cause infettive diverse e gli agenti patogeni più comunemente riscontrati sono stati l'adenovirus e il SARS-CoV-2. In Inghilterra e in Scozia, rispettivamente il 75,5% e il 50% dei casi segnalati inizialmente era risultato positivo all'adenovirus.
La Gran Bretagna ha riportato un eccesso statisticamente significativo di positività all’adenovirus in campioni fecali di bambini di 1-4 anni, rispetto a quanto osservato negli anni precedenti (6). Diverse ipotesi e possibili cofattori sono in fase di studio. La maggior parte dei casi continua a essere segnalata come casi sporadici e non correlati epidemiologicamente. Tra tutte le infezioni esplorate attraverso la sorveglianza sia europea, sia nazionale, l’adenovirus continua ad essere il più frequente: è stato infatti rilevato nel 51,6% dei casi (236 su 457 testati), a livello europeo.
L’infezione da SARS-CoV-2 è invece presente nel 10,2% dei casi (40/392) (5). L’88,6% dei bambini non era stato vaccinato per COVID-19.
Sulla base dei risultati delle indagini condotte, la UK Health Security Agency (UKHSA) (6) ha formulato una serie di ipotesi di lavoro, che sono state classificate in ordine, in base alla migliore e peggiore aderenza ai dati disponibili.
Queste ipotesi sono provvisorie e potrebbero essere modificate con l'evolversi dell'indagine:
- Un cofattore che colpisce i bambini piccoli e che rende più gravi le normali infezioni lievi da adenovirus.
Il cofattore può essere:- suscettibilità, per esempio dovuta alla mancanza di una precedente esposizione agli adenovirus durante la pandemia
- una precedente infezione da SARS-CoV-2 o un'altra infezione
- una coinfezione con SARS-CoV-2 o un'altra infezione
- una tossina, un farmaco o un'esposizione ambientale.
- Una nuova variante di adenovirus, con o senza il contributo di un cofattore come sopra elencato.
- Un farmaco, una tossina o un'esposizione ambientale.
- Un nuovo agente patogeno che agisce da solo o come coinfezione.
- Una nuova variante di SARS-CoV-2.
Conclusioni
Dopo l’allerta lanciata inizialmente dal Regno Unito, diversi Paesi europei e gli Stati Uniti hanno iniziato a segnalare casi di epatite grave di natura non nota, in età pediatrica.
È stata subito messa in piedi a livello ECDC una sorveglianza specifica e anche l’Italia ha allestito un proprio sistema di allerta.
Al momento le informazioni raccolte non hanno consentito di trarre conclusioni solide sull’eziologia e sono necessari ulteriori studi ed osservazioni per poter far chiarezza sulla natura di queste epatiti pediatriche.
L’ECDC ha prodotto un protocollo per uno studio di tipo caso-controllo che coinvolgerà diversi Paesi europei, con la speranza che questo riesca a dare risposte sull’eziologia di queste epatiti.
- UK Health Security Agency. Increase in hepatitis (liver inflammation) cases in children under investigation. London: UKHSA; 2022. Available at: https://www.gov.uk/government/news/increase-in-hepatitis-liver-inflammation-cases-in-children-under-investigation.
- World Health Organization (WHO). Acute hepatitis of unknown aetiology – the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland. Geneva: WHO; 2022. Available at: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-aetiology---the-united-kingdom-of-great-britain-and-northern-ireland
- Marsh K, Tayler R, Pollock L, et al. Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022. Euro Surveill. 2022;27(15):2200318. Available at: https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318
- European Centre for Disease Prevention and Control. Increase in severe acute hepatitis cases of unknown aetiology in children – 28 April 2022. ECDC: Stockholm; 2022. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-20220420-218-erratum.pdf
- European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Hepatitis of Unknown Aetiology in Children, Joint Epidemiological overview, 30 September, 2022. https://www.ecdc.europa.eu/en/hepatitis/joint-hepatitis-unknown-origin-children-surveillance-bulletine
- UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England. London: UKHSA; 2022. https://www.gov.uk/government/publications/acute-hepatitis-technical-briefing
