Casi clinici, analisi e riflessioni critiche in tema di...

La sifilide, patologia causata dal Treponema pallidum, può progredire a neurosifilide (NS), risultato dell’invasione del treponema nel sistema nervoso centrale in ogni momento dopo l’infezione iniziale. Negli ultimi anni si sta osservando un aumento dei casi (1), verosimile esito del progressivo aumento dell’incidenza di sifilide e della popolazione suscettibile, soprattutto HIV positiva. È ormai peraltro noto che il coinvolgimento del sistema nervoso centrale in presenza di infezione da HIV sia nettamente più frequente (2), benché ancora più difficile da diagnosticare a causa di presentazioni atipiche e frequentemente asintomatiche (3).

Caso clinico #1

Si descrive il caso di un paziente di 50 anni, HIV positivo noto da 20 anni, in trattamento antiretrovirale, in ottimo compenso immunovirologico. In condizioni di completo benessere il paziente riferiva comparsa di fosfeni e miodesopsie accompagnati da disturbi dell'equilibrio e ipoacusia. Eseguiva pertanto visita oftalmologica urgente: quadro di opacità stromale anteriore paracentrale a carico del segmento anteriore dell’occhio sinistro e corpi mobili vitreali bilateralmente. Venivano richiesti RPR e TPHA nel sospetto di sifilide: RPR 1:128, TPHA > 1:5120 (test negativi un anno prima). Si procedeva dapprima a trattamento con ceftriaxone per via endovenosa (2 g per 10 giorni) e, a seguire, fluorangiografia con riscontro di uveite e papillite in fase attiva. A fronte di tale riscontro veniva eseguita rachicentesi: glucosio 60 mg/dL, proteine 35 mg/dL, cellule 10 cellule/μl, VDR assenti, FTA-Abs 1:2, TPHA 1:20. Il paziente veniva pertanto sottoposto a terapia endovenosa con penicillina G soluzione acquosa (4mU q4h) con beneficio sulla sintomatologia visiva (follow-up clinico-strumentale in corso).

Caso clinico #2

Si descrive il caso di un paziente di 65 anni, ricoverato in Neurologia per peggioramento di instabilità posturale, calo del visus e deficit della II e II branca trigeminale monolaterale, in polineuropatia esordita 5 anni prima con grave diplopia e strabismo ed alterazioni della sensibilità. Già sottoposto in passato ad accertamenti che deponevano dapprima per un ruolo di herpes virus 6 e successivamente per una genesi infiammatoria. Terapie mirate, rispettivamente con antivirale e con steroidi, non avevano determinato un sostanziale miglioramento della sintomatologia.

Alla rachicentesi attuale glucosio e proteine nella norma ma presenza di pleiocitosi (200 cellule/μl). Venivano richiesti successivamente RPR e TPHA sierici che risultavano positivi: RPR 1:64 e TPHA 1:5120. Il VDRL su liquido cefalo rachidiano (LCR) risultava negativo; il TPHA positivo 1:20. La RMN encefalo non presentava reperti rilevanti mentre la RMN orbite documentava alterazione di segnale aspecifica, iperintensa in T2 e priva di enhancement, a carico del nervo ottico dx come da otticopatia. Veniva segnalata all’esame obiettivo pupilla di Argyll-Robertson. Il paziente veniva pertanto sottoposto a infusione di penicillina G acquosa al dosaggio di 4mU ogni 4 ore per 14 giorni, con beneficio sulla sintomatologia sensitiva negativa in Ia e IIa branca trigeminale.

Clinica

I quadri clinici della NS e la loro connessione temporale con i vari stadi della sifilide (primaria, secondaria e terziaria) sono di fatto schematizzazioni accademiche: la realtà vede al contrario un continuum e una certa sovrapposizione di presentazioni. Il Treponema pallidum invade il sistema nervoso centrale già pochi giorni dopo l’infezione primaria e la NS che ne consegue può essere categorizzata come asintomatica o sintomatica e early (1, 2 anni dopo l’infezione primaria) o late (vari anni dopo l’infezione primaria). L’infezione early è solitamente caratterizzata da meningite asintomatica dimostrabile solo con una ipercellularità liquorale. Può d’altra parte essere sintomatica, con le caratteristiche classiche della meningite (cefalea, fotofobia, meningismo), fino a paralisi dei nervi cranici con neuropatia del nervo ottico e acustico e conseguente comparsa di deficit visivi o uditivi.

La NS tardiva, ormai di raro riscontro, è caratterizzata tipicamente dalla paralisi generalizzata (progressiva demenza, sindromi psichiatriche, disartria) e dalla tabe dorsale, entrambe considerate l’esito di una reazione meningea cronica alla invasione del treponema e alla distruzione del tessuto neurale adiacente, talora in associazione a infarti cerebrali dovuti alla malattia meningovascolare. Quest’ultima rappresenta una forma di meningite associata a vasculite delle arterie cerebrali di piccolo-medio calibro: può causare ictus – secondo uno studio il 14% di pazienti con NS aveva avuto un ictus come sintomo d’esordio (4) – paralisi dei nervi cranici e diverse forme di mielopatia. Tale entità si riscontra tra 1 anno e 10 anni dopo l’infezione primaria e rappresenta una sorta di congiunzione tra le forme early e le forme late.

Merita un affondo la cosiddetta sifilide oculare, quasi costantemente assimilata alla NS. I Centers for Disease Control and Prevention - CDC di Atlanta la identificano in quei sintomi e segni clinici consistenti con coinvolgimento oculare che avvengono in corso di sifilide, in tutti gli stadi (5). Tale forma si ritrova particolarmente in presenza di infezione da HIV. La forma di sifilide oculare più frequente è rappresentata dalla uveite, in particolare la panuveite e la uveite posteriore (6), i cui sintomi vanno dalla infiammazione del vitreo, alla corioretinite, la retinite necrotizzante, il coinvolgimento del nervo ottico.

In virtù della loro derivazione embriologica (neuroectoderma), la corioretinite e la neurite ottica vanno assimilati in toto alla NS: più dibattuta è l’assimilazione alla NS di altre forme di sifilide oculare come l’uveite anteriore. Di fatto, i CDC di Atlanta non fanno distinzioni e uniformano il trattamento di qualsiasi forma di sifilide oculare a quello della NS, atteggiamento che trova la sua ragionevolezza nel fatto che fino al 60% dei pazienti con malattia oculare ha qualche anomalia nelle caratteristiche del LCR. Parimenti, i CDC suggeriscono che qualsiasi anomalia oftalmologica, in qualsiasi stadio della sifilide, sia indagata anche con una rachicentesi.

Considerazioni dal caso clinico. Il primo caso descrive un esordio acuto di sifilide oculare, con sintomatologia e coinvolgimento del nervo ottico che lo fanno inquadrare a pieno titolo in una NS e precisamente una NS early. La concomitante infezione da HIV, pur in presenza di linfociti CD4 elevati, può avere spinto il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Le manifestazioni oculari in corso di infezione da HIV sono peraltro molto frequenti. Il secondo caso descrive una NS late con ritardo diagnostico, esito almeno in parte di fattori di confondimento (infezione erpetica) e aspetti ascrivibili a patologie infiammatorie del sistema nervoso centrale. A testimonianza della grande varietà di presentazioni cliniche e dell’assenza di pattern schematicamente definiti, può essere segnalata la compresenza di sintomi tipici delle fasi late come la pupilla di Argyll-Robertson con la paralisi dei nervi cranici e l’assenza di quadri psichiatrici più tipici della fase early.

Diagnosi

La diagnosi di NS è basata sui test non treponemici (RPR e VDRL) e treponemici (TPHA e FTA effettuati su siero e su LCR). È pertanto necessario il ricorso alla rachicentesi e nella decisione di procedere in tal senso si gioca già gran parte della diagnosi. Chi sottoporre dunque a tale esame? Indiscutibilmente tutti i pazienti con diagnosi serologica di sifilide in presenza di sintomi neurologici oculari e ottici. Altrettanto consolidata è l’indicazione a eseguire la rachicentesi nei pazienti che non hanno ottenuto una adeguata risposta serologica al trattamento per sifilide (un declino del titolo serologico di RPR o VDRL di 4 volte nell’arco di 6-12 mesi nella sifilide early e 12-24 mesi nella sifilide late) così come nei pazienti con sifilide tardiva sintomatica (presenza di gomme, sifilide cardiovascolare). Controverso ma ben suffragato il suggerimento di eseguire l’esame nei pazienti HIV positivi con RPR≥ 1:32 (7) per l'associazione significativa tra probabilità di NS e titolo sierico di RPR.

Più difficile è pervenire al sospetto clinico di NS in assenza di una diagnosi già nota di sifilide: l’ictus ischemico soprattutto in giovane età e in assenza di fattori di rischio tipici dovrebbe diventare una indicazione a effettuare la rachicentesi.

Anche una volta ottenuti i dati liquorali, essenzialmente chimico-fisico, VDRL, TPHA e FTA-Abs, la diagnosi non risulta sempre agevole. Il test VDRL su LCR è specifico della NS (89-96%) ma la sensibilità è relativamente bassa (12-48%) (8) soprattutto nelle fasi tardive. L’RPR su LCR ha una sensibilità ancora più bassa. I test treponemici su LCR al contrario sono decisamente più sensibili, soprattutto l’FTA-Abs (sensibilità 95-100%) ma peccano di specificità (50-70%), in particolar modo nei casi di NS asintomatica. Sarà pertanto fondamentale ricorrere alla valutazione della cellularità (> 5 cellule/μl) e della protidorrachia (> 45 mg/dL) quando il sospetto clinico sussista, nei pazienti con VDRL liquorale negativa, anche in presenza di un FTA o TPHA positivo su LCR o in presenza di VDRL liquorale positivo molto contaminato da sangue.

Considerazioni dal caso clinico. In entrambi i casi il sintomo ha portato alla esecuzione dei test per la sifilide: l’effettuazione della rachicentesi nei due pazienti non è stata dirimente di per sé (negatività di VDRL su LCR e non specificità dei test treponemici sullo stesso) ma ha rappresentato un tassello, insieme alla presenza di sintomi, al dato della cellularità e ovviamente alla positività di RPR e TPHA su siero, su cui costruire la diagnosi. Nel primo caso l’esecuzione della rachicentesi è seguita ad un ciclo di terapia con ceftriaxone e questo può avere ridotto sensibilmente i parametri di cellularità e protidorrachia, che in fase acuta avrebbero dovuto essere più elevati. Questo dato avvalora la raccomandazione a non procrastinare una indagine fondamentale ma già di per sé scivolosa. Parimenti, la terapia steroidea nel secondo caso, può aver mascherato i reperti del LCR.

Trattamento

La terapia di tutte le forme di NS prevede essenzialmente la somministrazione endovenosa di penicillina. I CDC (9) raccomandano la somministrazione di penicillina G in soluzione acquosa al dosaggio di 3-4 milioni di unità ogni 4 h o in infusione continua per 10- 14 gg. Il ceftriaxone (2 g qd) viene indicato come seconda scelta, come nelle linee guida europee. Studi recenti mostrano peraltro che il ceftriaxone possiede una efficacia simile alla penicillina nel trattamento della NS (10), con indubbi vantaggi gestionali del paziente.

Considerazioni dal caso clinico. Entrambi i pazienti sono stati trattati con almeno parziale beneficio. Nel primo caso il ceftriaxone è stato discutibilmente associato ad un fallimento terapeutico, con utilizzo di bagno penicillinico di salvataggio. Non è escludibile che il fallimento osservato fosse solo un ritardo apparente nella risposta clinica ma i dati di letteratura non permettono ancora di rispondere univocamente a questo dubbio. Nel secondo caso si è osservato un miglioramento parziale dei sintomi con la sola penicillina ma lo stadio avanzato di malattia verosimilmente non consentiva risposte cliniche rapide.

Conclusioni

La NS rappresenta una entità clinica severa, con incidenza in aumento, caratterizzata da grandissima variabilità di presentazioni che richiedono il mantenimento di un alto sospetto clinico. La presenza di sintomatologia oculare deve essere una spia di una possibile NS sottostante, soprattutto in soggetti HIV positivi. La rachicentesi resta un esame fondamentale che va comunque associato ai reperti clinici.

1. Ropper AH. Neurosyphilis. N Engl J Med. 2019;3;381(14):1358-1363.
2. W A Lynn, S Lightman. Syphilis and HIV: a dangerous combination. Lancet Infect Dis. 2004;4(7):456-66.
3. Ceccarelli G, Borrazzo C, Lazzaro A, et al. Diagnostic Issues of Asymptomatic Neurosyphilis in HIV-Positive Patients: A Retrospective Study. Brain Sci. 2019;9(10):278.
4. Liu LL, Zheng WH, Tong ML, Liu GL, et al. Ischemic stroke as a primary symptom of neurosyphilis among HIV-negative emergency patients Neurol Sci. 2012;317(1-2):35-9.
5. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases (STDs): Clinical Advisory: Ocular Syphilis in the United States. Published 2016. https//www.cdc.gov/std/syphilis/clinicaladvisoryos2015.htm, updated March 24, 2016.
6. Furtado JM, Simões M, Vasconcelos-Santos D, et al. Ocular syphilis. Surv Ophthalmol. 2022;67(2):440-462.
7. Libois A, De Wit S, Poll B, et al. HIV and syphilis: when to perform a lumbar puncture. Sex Transm Dis. 2007;34(3):141-4.
8. Marra CM. Alternatives to the Cerebrospinal Fluid Venereal Disease Research Laboratory Test for Neurosyphilis Diagnosis. Sex Transm Dis. 2021;48(8S):S54-S57.
9. Workowski A, Bachmann LH, Chan PA, et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(4):1-187.
10. Bettuzzi T, Jourdes A, Robineau O, Alcaraz I. Ceftriaxone compared with benzylpenicillin in the treatment of neurosyphilis in France: a retrospective multicentre study. Lancet Infect Dis. 2021;21(10):1441-1447.