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Studio OptiB: tenofovir
in pazienti
con risposta sub-ottimale ad adefovir |
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A cura di Massimo Levrero,
Dipartimento di Medicina Interna, Università La Sapienza, Roma |
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Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è il pro-farmaco dell’analogo nucleotidico PMPA [9-(R)-(2-fosfonometoxipropil)
adenina], un fosfonato aciclico che, una volta attivato, è un potente inibitore della HBV-DNA polimerasi e della trascrittasi inversa del virus umano dell’immunodeficienza (HIV). TDF è strutturalmente correlato ad adefovir (ADV) ma dimostra clinicamente una potenza maggiore in quanto può essere somministrato, per la sua minore interazione con i trasportatori dell’epitelio tubulare renale, ad un dosaggio più alto (300 mg vs 10 mg die) ed ha un’alta barriera genetica (1). TDF è attualmente approvato in Italia per il trattamento dell’epatite cronica B in soggetti adulti con malattia epatica compensata, evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o di fibrosi (2) e da settembre l’EMEA ha allargato l’indicazione anche alla malattia epatica scompensata.  continua |
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| Studio OptiB |
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OptiB, studio prospettico multicentrico di coorte condotto in 14 centri clinici italiani, ha reclutato, tra il 2007 ed il 2008, 85 pazienti consecutivi con epatite cronica e cirrosi HBV che presentavano una risposta non ottimale al trattamento con ADV o alla combinazione lamivudina (LAM) + ADV, definita come la presenza di replicazione virale (HBV-DNA >1000 UI/mL) dopo almeno 48 settimane di terapia con ADV±LAM.
I pazienti che al momento dell’arruolamento erano in trattamento con ADV (10 mg/die) passavano a TDF (300 mg/die), mentre i pazienti già in trattamento con LAM (100 mg/die) e ADV (10 mg/die) sostituivano ADV (10 mg/die) con TDF (300 mg/die) continuando ad assumere LAM (100 mg/die).
La precedente assunzione di TDF, un trattamento con interferone o PEG-IFN a meno di 6 mesi prima della visita di screening o la presenza di coinfezioni HCV, HDV o HIV erano considerati criteri di esclusione dallo studio. continua |
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| Risultati |
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Dopo 24 settimane di trattamento la caduta dell’HBV-DNA era di 2.02 log10 UI/ml e 46/74 pazienti avevano un HBV-DNA <69 UI/ml (Figura 1). La percentuale di pazienti con livelli di HBV-DNA <69 UI/ml saliva a 58/71 pazienti (81%) alla settimana 48. La percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di HBV-DNA <12 UI/ml alla settimana 12, 24 e 48 era di 27/78 (35%), 36/74 (49%) e 46/71 (65%), rispettivamente (Figura 1). 12 pazienti avevano alla settimana 48 livelli di HBV-DNA <69 UI/ml ma >12 UI/ml. continua |
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| Conclusioni |
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| I risultati dello studio OptiB indicano che TDF è ben tollerato e ha una significativa attività antivirale nei confronti di HBV nei pazienti che hanno fallito un trattamento con LAM e che mostrano una risposta parziale ad ADV. Essere stati trattati in precedenza con LAM o la presenza documentata di mutanti LAM-resistenti non diminuisce la risposta a TDF (3, 8, 9, 10). La presenza delle mutazioni rtA181T o rtN236T riduce di oltre 5 volte la sensibilità a TDF in vitro (~10 volte se presenti entrambe) (13), mentre in vivo la presenza di mutazioni in posizione 181 non diminuisce la risposta a TDF che è invece ridotta in presenza di mutazioni N236T (14). Nella coorte di pazienti trattata da van Bommel (9) la riduzione di efficacia di TDF è evidente soprattutto nei pazienti con il mutante N236T e viremia elevata al momento del passaggio alla terapia con TDF. Sia nello studio randomizzato di Berg (10) che nello studio prospettico di Patterson (12) non vi sono differenze significative nella risposta alla monoterapia con TDF o, rispettivamente, alle combinazioni TDF+FTC o LAM+TDF, anche nei pazienti con mutanti N236T.
Anche in OptiB, che include pazienti con una storia terapeutica complessa e profili di resistenza multipli, la presenza di mutazioni di resistenza ad ADV non modifica significativamente la risposta terapeutica alla terapia di combinazione LAM+TDF (12; Figura 3). Sulla base dei dati di letteratura e dello studio OptiB, l’associazione di TDF+LAM o TDF+ FTC sono ben tollerate e altamente efficaci nel sopprimere la replicazione di HBV nei pazienti con risposta subottimale o precedente esposizione alla monoterapia con ADV o alla combinazione ADV+LAM, indipendentemente dalla presenza di mutanti LAM o ADV-resistenti. Infine, i risultati, in termini di efficacia e tollerabilità, degli studi che hanno utilizzato TDF nei pazienti naive o con precedente esposizione ad ADV nonché la sua maggiore efficacia antivirale e, elemento di non minore importanza, il suo minore costo rispetto ad ADV suggeriscono che, pur in assenza di studi in tal senso, il passaggio da ADV a TDF può essere ragionevolmente preso in considerazione anche nei pazienti in terapia con LAM+ADV e viremia negativa. |
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