n.10 - Novembre 2011   La nuova generazione di inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa La gestione dei pazienti AIDS pluritrattati e multiresistenti costituisce una sfida importante per l’infettivologo: si tratta, infatti, di soggetti ad alto rischio di progressione clinica e che spesso presentano una scarsa tolleranza ai farmaci. In quest'ambito, la necessità di arricchire l'armamentario dei farmaci antiretrovirali disponibili nasce da due fondamentali esigenze: la pressoché inevitabile selezione di ceppi virali divenuti resistenti ai farmaci finora impiegati e la frequenza con cui si manifestano effetti collaterali a medio e lungo termine. Accanto alla messa a punto di nuove classi, la ricerca si è focalizzata sulla ricerca di farmaci che possano ampliare le caratteristiche della classe di appartenenza, definiti di “seconda generazione”, cioè dotati di caratteristiche farmacologiche già note ma migliorate. Con queste premesse i dottori Sergio Lo Caputo e Maria Paola Trotta hanno approfondito caratteristiche farmacologiche e risultati dei principali studi clinici sulla nuova generazione di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Etravirina: farmacodinamica e farmacocinetica Sebbene siano stati identificati diversi target terapeutici presenti nel ciclo vitale del virus dell’HIV, la trascrittasi inversa rimane uno dei più interessanti, poiché è l’unico non presente anche nelle cellule eucariotiche. La classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) agisce legandosi a un sito allosterico dell’enzima: questi farmaci, per la buona tollerabilità e la bassa tossicità, rappresentano, insieme agli inibitori della proteasi, una componente essenziale dell’HAART. Presentano, comunque, un elevato grado di resistenza crociata, in quanto tutti gli NNRTI si legano allo stesso sito - la tasca idrofobica dell’enzima. continua Alzare la barriera genetica alle resistenze La mancata eradicazione dell'infezione da HIV comporta la necessità di prolungare la terapia a tempo indefinito, con l’emergenza di problematiche di aderenza, tossicità e farmacoresistenza. La conoscenza del profilo di suscettibilità delle varianti virali presenti nel paziente HIV-infetto è un requisito fondamentale per l'impostazione ottimale della terapia antiretrovirale, e sottende l'auspicata individualizzazione della terapia. Le conoscenze della relazione fra genotipo e attività dei farmaci in vivo, tradotte nelle regole interpretative degli algoritmi, derivano in realtà dalla combinazione dei dati di correlazione fra genotipo e suscettibilità in vitro, quindi tra “fenotipo”, storia terapeutica e risposta in vivo al farmaco. continua Il profilo di safety di etravirina nei pazienti naïve Gli NNRTI di prima generazione sono stati ampiamente studiati, nei pazienti naive: in questo setting, i regimi contenenti efavirenz (EFV) in associazione con 2 NRTI hanno dimostrato una efficacia sovrapponibile a regimi comprendenti 2 NRTI + PI. Pertanto, efavirenz è raccomandato - nelle linee guida nazionali e internazionali - come trattamento di prima linea. I dati di efficacia di nevirapina (NVP) indicano una non inferiorità verso alcuni PI boosterizzati (LPV/r o ATV/r) e ne attribuiscono una efficacia paragonabile ad efavirenz. Il profilo di tollerabilità ne limita comunque l’utilizzo in pazienti naive, e specificatamente nelle donne con conta CD4 > 250 cellule/mmc e negli uomini con conta CD4 > 400 cellule/mmc. continua Il desiderio di genitorialità dei pazienti con infezione da HIV A seguito dell’introduzione della HAART, la migliorata prospettiva di vita ha determinato un nuovo o rinnovato desiderio di genitorialità, confortato dal basso rischio di trasmissione verticale dell’infezione. A riguardo, i dati della sorveglianza nazionale sul trattamento antiretrovirale in gravidanza, coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità dal 2001, mostrano complessivamente un favorevole rapporto rischio-beneficio. Bisogna ben tener presente che la terapia HAART viene raccomandata a tutte le donne in gravidanza - indipendentemente dalla situazione viroimmunologica e clinica - al fine di prevenire la trasmissione verticale e che la scelta del trattamento deve garantire il massimo della sicurezza sia alla madre che al feto. Naturalmente, il problema dei possibili effetti avversi della terapia antiretrovirale in gravidanza presenta alcuni aspetti peculiari: idealmente, il regime va selezionato in epoca preconcezionale, secondo criteri di sicurezza d’uso in gravidanza. continua Focus su rilpivirina (TMC278) Rilpivirina (RPV) è un nuovo NNRTI della categoria delle diarilpirimidine. Le caratteristiche in vitro indicano concentrazioni subnanomolari di EC50 di HIV-1 wild-type dell’ordine di 0.5 (nM) e riduzione da 10 a 15 volte della sensibilità fenotipica FC nei confronti del virus HIV-1, gruppo O. Rilpivirina si è dimostrata attiva contro ceppi resistenti a efavirenz e nevirapina, che mostrano le mutazioni 100, 103, 106, 138, 179, 188, 190, 221, 230, e 236. I trial di fase I hanno dimostrato un rapido assorbimento, con raggiungimento della Cmax dopo 3-4 ore e un’emivita di oltre 40 ore, consentendo pertanto la possibilità di una monosomministrazione giornaliera. Inoltre, è emerso che la biodisponibilità aumenta del 50% in presenza di cibo o di pasti ad alto contenuto lipidico. continua   CONTATTA LA REDAZIONE: Vuoi scrivere alla redazione di ReAd Files per suggerimenti o proposte? Inviaci una e-mail: readfiles@effetti.it   © Effetti srl TUTELA DELLA PRIVACY - La informiamo che gli indirizzi di posta elettronica inseriti nel nostro archivio, provengono da elenchi e servizi di pubblico dominio, pubblicati anche via web o per autorizzazione dei possessori. Nel pieno rispetto del Codice in materia di protezione dei dati personali (D.lgs. 196/2003). 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