n.10 - Luglio 2010   Lopinavir/r + nuovi ARV: i progressi delle strategie terapeutiche in HIV Presentato a Vienna lo studio PROGRESS, il primo trial di fase III a stabilire efficacia e sicurezza dello schema NRTI-sparing basato su lopinavir/r + inibitore dell’integrasi raltegravir A cura di Gabriella d’Ettorre, Giancarlo Ceccarelli Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali - Direttore prof. Vincenzo Vullo Università la Sapienza, Roma Nella seconda giornata della XVIII International AIDS Conference di Vienna, Jacques Reynes ha presentato gli attesi risultati a 48 settimane dello studio PROGRESS (PROtease/InteGRasE Simplification Study - M10-366 Study), studio open-label di 96 settimane disegnato per valutare la non inferiorità del regime NRTI-sparing con Lopinavir/r e Raltegravir (LPV/r+RAL) rispetto ad una combinazione classica a tre farmaci con Lopinavir/r e Tenofovir/Emtricitabina (LPV/r+TDF/FTC) in pazienti naive per terapia antiretrovirale. Studio PROGRESS: i risultati Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III i cui criteri di inclusione prevedevano l'arruolamento di pazienti naive con carica virale maggiore di 1.000 copie/ml e con qualsiasi valore di CD4+. Veniva considerato un criterio di esclusione la presenza allo screening di resistenze a LPV/r, TDF o FTC. Sono stati arruolati 206 pazienti HIV positivi naive per terapia antiretrovirale, suddivisi in due bracci: 101 nel braccio LPV/r+RAL e 105 in quello LPV/r+TDF/FTC. > continua Il ruolo dei PI boosted nei nuovi schemi NUC-sparing Il commento del prof. Adriano Lazzarin Grazie alla disponibilità di farmaci ARV appartenenti alle nuove classi si aprono nuove opportunità di disegnare strategie terapeutiche che offrano schemi di trattamento alternativi nella costruzione di moderni percorsi terapeutici a lungo termine anche per i pazienti naive. Lo studio PROGRESS ne è un esempio. La combinazione raltegravir+lopinavir/r confrontata con la combinazione standard LPV/r associata a tenofovir ed emtricitabina dimostra a 48 settimane la non inferiorità di un regime innovativo totalmente NUC-sparing, che prevede l’uso di soli due farmaci contro il dogma della triplice. Oltre a confermare il razionale che ne ha ispirato il disegno (evitare le tossicità note del backbone nucleosidico, risparmiare opzioni terapeutiche), lo studio PROGRESS ha messo in evidenza una più rapida riduzione dell’HIV-RNA alla seconda, quarta e ottava settimana (TLOVR<40 significativo), il che rappresenta il presupposto per mantenere la viremia negativa in quasi tutti i casi più a lungo. Il ruolo del PI boosted, nel caso specifico di LPV/r, si conferma fondamentale anche nel disegnare nuovi paradigmi drug-sparing a 2 farmaci per il supporto in termini di alta barriera genetica, caratteristica che si traduce nello studio PROGRESS nella favorevole analisi genotipica. I razionali che hanno ispirato questo regime di induzione a 2 farmaci - lopinavir/r+raltegravir (riduzione del carico di farmaci e mantenimento della soppressione virale con farmaci ad alta barriera genetica) possono essere ancora validi nella scelta del possibile schema di mantenimento, per la costruzione del percorso terapeutico long term. Rapida soppressione virologica e alta barriera genetica L'intervista al prof. Carlo Federico Perno Che impatto potranno avere i nuovi schemi NRTI-sparing nei pazienti naive? Tutte le linee guida raccomandano l’utilizzo degli NRTI in prima linea terapeutica, ma nella realtà clinica quotidiana sono emerse nel corso degli anni esigenze nuove, come l’emergenza di ceppi multiresistenti, il profilo di tollerabilità dei farmaci, e l’efficacia a lungo termine. È quindi sentita oggi fortemente l’esigenza di mettere a punto schemi alternativi, che riducano l’utilizzo di analoghi nucleosidici NRTI (schemi cosiddetti NUC-sparing). In questo senso, gli studi di prima linea sull’applicabilità, la fattibilità e l’efficacia di questi schemi divengono di particolare rilievo clinico. L’importanza di schemi NUC-sparing è ancora maggiore da un punto di vista delle resistenze, per una serie di ragioni: la prima è che la trasmissione dei ceppi resistenti rimane oggi relativamente stabile nel tempo, e quindi è fondamentale poter contare su farmaci la cui efficacia non sia alterata dalla presenza ab initio di questi ceppi; inoltre, dato che lo sviluppo di resistenze avviene in tempi medio-lunghi di trattamento, la disponibilità di schemi che abbiano un’elevata durability diviene di particolare importanza. L’associazione di lopinavir/r + raltegravir (LPV/r + RAL), proposta nello studio PROGRESS, appartiene a questi schemi con potenziale lunga durabilità. Analizzando i dati virologici, quale è il suo commento sulla più rapida soppressione ottenuta con LPV/r + RAL nelle prime settimane di terapia? I dati dello studio PROGRESS nel braccio LPV/r + RAL confermano quelli del precedente STARMRKT sulla rapidità di soppressione virologica nei pazienti trattati con raltegravir, e indicano che gli inibitori dell’integrasi agiscono in modo peculiare sulla replicazione virale, accelerando l’abbattimento della carica virale. Va anche segnalato che la carica virale nei due bracci di trattamento, con e senza raltegravir, dopo 24 settimane diviene simile. Questo risultato suggerirebbe, ad una valutazione superficiale, che il rapido abbattimento della carica stessa ottenuto con raltegravir è poco rilevante da un punto di vista clinico. In realtà è veramente difficile pensare che, in una malattia mediata dalla replicazione del virus, il rapido abbattimento della carica virale sia irrilevante da un punto di vista clinico. Tale osservazione dovrà pertanto essere rivalutata alla luce di un tempo di follow up lungo, in cui si possano valutare, a medio-lungo termine, i potenziali vantaggi di tale riduzione brusca della viremia sull’evoluzione della malattia e sullo sviluppo delle resistenze. Come commenta l’analisi delle resistenze dello studio PROGRESS? L’elemento fondamentale che emerge dall’analisi è la pressoché totale assenza di resistenze, anche nei pazienti in fallimento virologico. Solo due pazienti infatti hanno mostrato una resistenza al fallimento virologico, e in entrambi i casi essa riguardava il backbone, M184V per il paziente trattato con tenofovir+FTC, e N155H in un paziente trattato con raltegravir. In nessun caso sono comparse mutazioni per lopinavir. Ciò non sorprende, in quanto studi precedenti hanno già ampiamente dimostrato che i PI boosted proteggono in modo altamente efficace se stessi, e i farmaci di accompagnamento, dallo sviluppo di resistenze. Si tratta, quindi, di un risultato atteso, ma che riconferma, in modo non pleonastico da un punto di vista clinico, l’importanza dell’alta barriera genetica di questi farmaci. Va infatti tenuto conto che fallire il trattamento di prima linea in presenza di resistenze può condizionare, anche pesantemente, i risultati ottenibili con le linee di trattamento successive. Il fallimento virologico, raro e senza resistenza, mette la terapia di seconda linea in condizioni di essere efficace come la prima linea di trattamento, e quindi di garantire il mantenimento a lungo termine del controllo della replicazione virale. Bibliografia   CONTATTA LA REDAZIONE: Vuoi scrivere alla redazione di ReAd Files per suggerimenti o proposte? 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