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| Figura 1. Regimi raccomandati ed alternativi nel trattamento di prima linea dell’infezione da HIV nelle principali linee guida internazionali |
Per quanto riguarda il backbone nucleosidico, l’arrivo di TAF ha sensibilmente ridotto le problematiche di tossicità renale ed ossea a lungo termine che caratterizzavano TDF. Strategie terapeutiche differenti nel naive, quali la duplice terapia con dolutegravir + lamivudina dovranno essere validati dai risultati di studi in corso quali il Gemini. Una problematica di grande attualità nell’ambito della ART attuale è quella dello switch in pazienti con viremia soppressa. Tale switch deve essere effettuato per validi motivi (tossicità, ridotta aderenza, costi etc.) valutando la storia terapeutica del paziente senza aumentare il rischio di provocare dei fallimenti terapeutici a breve termine. La semplificazione a soli due farmaci è oggetto di numerosi trials alcune dei quali non hanno fornito dei risultati positivi pertanto le Linee guida in determinati casi raccomandano solo alcuni regini ART a due farmaci (Figura 2).
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| Figura 2. Regimi ART con 2 farmaci raccomandati nello switch con viremia soppressa |
In futuro attendiamo risposte valide su numerosi aspetti attualmente non risolti negli studi con 2 farmaci, quali l’efficacia a lungo termine, la penetrazione nei santuari, l’effetto sulla infiammazione e viremia residua. Molte risposte ai quesiti attuali sulla ART possono arrivare non più dai trial clinici randomizzati ma dagli studi di coorte che possono garantire una numerosità adeguata con un lungo follow-up e dati riguardanti anche popolazioni che spesso sono poco rappresentate nei trials (anziani, donne, transessuali, pazienti con comorbilità, etc). Gli studi di coorte inoltre ci forniscono dei dati attendibili sugli eventi avversi seri non AIDS-correlati che sono alla base della durata dell’aspettativa di vita dei pazienti sieropositivi.
La sfida futura della ART è quella di garantire una efficacia duratura ma garantendo anche una migliore qualità di vita sotto tutti gli aspetti. In questo contesto le strategie future per il trattamento ed il management dell’infezione da HIV potrebbero orientarsi verso una riduzione della ART (dosaggio, frequenza e numero di farmaci), l’impiego di nuove molecole ed anticorpi monoclonali e formulazioni differenti (long acting orali o iniettabili, dispositivi impiantiabili). La Figura 3 mostra le molecole in studio suddivise per via di somministrazione.
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| Figura 3. Nuove molecole antiretrovirali in corso di sperimentazione suddivise per tipologia di somministrazione |
Tutti questi aspetti vanno integrati con altre problematiche rilevanti quali il miglioramento degli aspetti socio economici dei pazienti e la sostenibilità economica delle nuove terapie per una popolazione sempre più numerosa.
Focalizzata proprio sulla aspettativa di vita dei pazienti con infezione da HIV la relazione di Carolin Sabin di Londra. Numerosi dati di letteratura confermano il progressivo aumento dell’aspettativa di vita delle persone sieropositive in ART con un trend che tende a raggiungere i dati della popolazione sieronegativa. La Figura 4 mostra l’andamento dell’aspettativa di vita nella coorte Kaiser Permanente in California.
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| Figura 4. Confronto dell’aspettativa di vita tra popolazione HIV positiva e popolazione HIV negativa nella Kaiser Permanente cohort, California |
Tuttavia vi sono alcuni fattori che ancora influenzano l’aspettativa di vita delle persone con infezione da HIV. Tra questi il diverso stile di vita (abuso di droghe, alcool, tabacco), infezioni concomitanti (HCV, malattie sessualmente trasmesse), basso livello socio economico e le comorbilità correlate all’età. Le comorbilità sembrano rivestire un ruolo importante nella sopravvivenza della popolazione sieropositiva perché spesso sono multifattoriali e richiedono interventi complessi ed individuali. Stanno infatti emergendo sempre più correlazioni tra salute mentale, numero di comorbilità e mortalità (Figura 5).
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| Figura 5. Correlazione tra mortalità e stress |
Anche Elen Weiss nel suo intervento sui fattori che possono portare ad una riduzione dell’epidemia da HIV ha evidenziato i risultati positivi in termini di aspettativa di vita ottenuti in tutto il mondo, evidenziando che le persone che hanno iniziato una ART nel 2010 hanno un incremento dell’aspettativa di vita di 10 anni in più rispetto a quelli che hanno iniziato una ART nel 1996. In entrambe le relazioni è emerso il ruolo fondamentale del trattamento precoce che condiziona non solo la diffusione della trasmissione del virus ma influenza in modo significativo l’aspettativa di vita. Terapie semplici, efficaci anche dopo fallimenti virologici ma con un costo sostenibile rappresentano la via per raggiungere gli ambiziosi obiettivi che le autorità sanitarie mondiali si sono preposte.
Antiretrovirali oggi in commercio
Bictegravir è un inibitore dell’integrasi di seconda generazione coformulato in associazione con TAF ed FTC già in commercio negli USA ed in corso di registrazione nei Paesi dell’Unione europea. I trial clinici registrativi hanno interessato sia pazienti naive al trattamento che pazienti virologicamente soppressi in trattamento con altri regimi. A Boston è stato presentato lo studio di switch a bictegravir/TAF/FTC in pazienti soppressi in trattamento con dolutegravir (DTG) e abacavir/lamivudina (ABC/3TC) (JM Molina et al, OA 22). Si tratta di uno studio di fase 3, randomizzato in doppio cieco (study380-1844) che ha visto l’arruolamento di circa 280 pazienti per braccio in soppressione virologica da almeno 3 mesi con un trattamento con DTG/ABC/3TC. End point primario dello studio è quella di valutare la percentuale di pazienti con HIV-RNA<50 copie/ml a 48 settimane con un margine di non inferiorità del 4% in base ad analisi snapshot. La Figura 6 illustra la percentuale di soppressione virologica a 48 settimane nei due bracci con conferma della non inferiorità e del basso numero di fallimenti virologici.
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| Figura 6. Successo virologico a 48 settimane dei due regimi con conferma della non inferiorità del trattamento con B/TAF/FTC |
Gli eventi avversi di grado elevato sono stati pochi senza differenze significative, nessuna mutazione ai pochi fallimenti virologici. Nel complesso il regime STR con B/TAF/FTC può rappresentare una valida alternativa ad un regime includente DTG/ABC/3TC.
Un altro studio sempre di switch in pazienti soppressi ha riguardato la popolazione femminile con switch a B/TAF/FTC da regimi con elvitegravir o atazanavir. Oltre 230 donne arruolate per braccio con elevata soppressione virale a 48 settimane (95%) in entrambi i bracci e dati sovrapponibili in termini di tollerabilità ed effetti collaterali (C Kityo, P500). Altri lavori su regimi includenti bictegravir hanno evidenziato l’alta barriera genetica e l’efficacia anche in presenza di mutazione al backbone nucleosidico o mutazioni minori agli INI (K Withe,P532). Con la classe degli inibitori dell’integrasi (INI) sono stati presentati studi sulla farmacocinetica degli INI nel tessuto linfoide che può rappresentare un reservoir virale importante, i dati di farmacocinetica hanno evidenziato una buona penetrazione nel tessuto linfoide con una differenza a favore di elvitegravir rispetto a dolutegravir e raltegravir (C. Fletcher et al OA27).
Lo studio REALITY invece ha interessato adulti ed adolescenti africani con CD4<100/mmc randomizzati a ricevere una intensificazione della ART con raltegravir (RAL) o a continuare con il regime iniziale. Scopo dello studio era quello di valutare la mortalità a 24 settimane e la percentuale di IRIS in entrambi i bracci (D. Gibb, OA23). Lo studio non ha evidenziato differenze in termini di casi di IRIS osservati nei due bracci che complessivamente sono risultati essere bassi. Invece l’aggiunta di altre profilassi antinfettive a quella con solo cotrimossazolo è correlata con una riduzione della mortalità soprattutto nelle prime settimane di trattamento.
Uno studio su regimi includenti RAL + 2NRTI in pazienti sottoposti a trapianto di fegato ha mostrato una migliore immunoricostituzione associata ad un minore tasso di rigetto confermando quindi i dati già noti sull’utilizzo di RAL nei pazienti con compromissione epatica (C. Manzardo P 496).
I risultati dello studio DAWINING hanno confermato il ruolo di dolutegravir (DTG) nel trattamento di seconda linea nei Paesi in via di sviluppo (M. Aboud, P508). Il regime con DTG+ NRTI è risultato superiore a quello con LPV/r sia in termini di efficacia che di tollerabilità e aprendo alla possibilità di un utilizzo su larga scala di DTG anche in questi Paesi come confermato anche dai dati brasiliani sulla coorte più grande di pazienti in trattamento con DTG (C. Batista, P494).
Altri dati presentati nella sezione poster hanno confermato la correlazione tra abacavir ed aumentato rischio di infarto del miocardio attraverso meccanismi di attivazione leucocitaria e piastrinica (V. Diaz P674, P. Mallon P677LB).
Nell’ambito degli NNRTI il lavoro di Mills et al su oltre 1400 pazienti complessivi (P 504) ha confermato l’efficacia e l’ottima tollerabilità dello switch a rilpivirina/TAF/FTC dopo 96 settimane in pazienti provenienti da regimi con rilpivirina/TDF/FTC o EFV/TDF/FTC. Nell’ambito degli studi di coorte il dato presentato dallo studio americano HOPS (HIV Outpatients Study) ha confermato la maggiore durata dei regimi iniziali includenti INI come illustrato nella Figura 7 (S. Mayer, P497). Anche il dato italiano della coorte ICONA ha confermato una minore probabilità di fallimento virologico in prima linea nei regimi includenti gli INI (N. Gianotti, P493) (Figura 8).
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| Figura 7. Durata del primo regime ART nella coorte HOPS nel periodo 2007-2016 (n=879) |
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| Figura 8. Probabilità di fallimento virologico al regime iniziale |
Nuovi antiretrovirali
Tra le nuove molecole in corso di sperimentazione MK-8591 (EFdA), un nuovo NRTI, presenta delle caratteristiche molto interessanti sia in termini di elevata potenza virologica che di lunga emivita. I dati presentati hanno riguardato uno studio dose-finding per una somministrazione giornaliera del farmaco con una dose di soli 0,25 mg (R. Matthews , OA26). Sono anche in corso studi di fase 2 in associazione con doravirina. A tal proposito sono stati presentati i risultati a 48 settimane dello studio DRIVE-AHEAD di fase 3 randomizzato di confronto tra doravirina+ TDF/FTC e EFV/TDF/FTC. I dati di efficacia virologica hanno confermato la non inferiorità del nuovo regime caratterizzato da una migliore tollerabilità (C. Orkin, P491).
Tra i farmaci in fasi ancora precoci di sperimentazione ci sono gli anticorpi monoclonali. Nella sua lettura Daniel Kuritzkes ha fatto il punto sugli studi in corso e sugli aspetti ancora da chiarire. Tra gli anticorpi monoclonali in sperimentazione ibalizumab è stato utilizzato in pazienti pluriexperienced con risultati interessanti. Dati ancora iniziali, invece, riguardano il PRO-140 ed il VRC01. Questi farmaci potrebbero essere molto promettenti sotto l’aspetto della somministrazione long acting (LA), tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine è ancora tutta da dimostrare come anche l’efficacia a livello dei reservoir. Inoltre anche il costo elevato e la modalità di somministrazione potrebbero rappresentare un ostacolo ad un utilizzo su larga scala.
Numerosi studi di farmacocinetica sui farmaci antiretrovirali hanno tracciato quello che potrebbe essere il futuro della terapia antiretrovirale grazie alle nuove tecniche. Sono stati presentati studi, spesso su modelli animali, con somministrazione di più antiretrovirali per via orale a rilascio controllato, diffusione attraverso nanoparticelle (FTC) oppure attraverso impianti intradermici (TAF) (poster n. 485,480,483,486).
In conclusione dal CROI di Boston 2018 vi è una conferma dell’efficacia degli attuali regimi terapeutici raccomandati ed in particolare dei regimi includenti gli inibitori dell’integrasi. La diffusione su larga scala della ART ed il suo inizio precoce sta contribuendo ad un ulteriore allungamento dell’aspettativa di vita tuttavia le problematiche commesse alle comorbilità ed allo stato di benessere del paziente (fisico e mentale) rappresentano la sfida da affrontare nei prossimi anni. L’aiuto che le nuove molecole e le nuove modalità di somministrazione ci potranno fornire è sicuramente di grande interesse ma ancora tutto da dimostrare.