Purtroppo i principali LRA (latency-reversing agents) fino ad ora indagati non si sono mostrati in grado di ottenere in vivo una significativa deplezione dei reservoir, verosimilmente a causa della ridotta capacità di killing dei CTL nei confronti delle cellule infette. Diversi autori hanno recentemente focalizzato la propria attenzione su GS-986 e GS-9620 (Borducchi EN, et al. Nature 2016, Bam RA et al. AAC 2017), due agonisti del TLR7, appunto per la loro duplice attività di reversione della latenza e di immunomodulazione.
Per meglio comprenderne il meccanismo d’azione, Murry et al. (Irrinki A, et al. #118) hanno trattato con GS-9620 dei PBMC prelevati da pazienti HIV sieropositivi virosoppressi, ottenendo un aumento delle concentrazioni di HIV-RNA nel sovranatante, associata ad un potenziamento dell’attività citolitica dei CTL nei confronti di linfociti T CD4+ target. Questi effetti sono stati inibiti dall’utilizzo di un anticorpo anti-IFNAR1, individuando nell’IFNα il principale mediatore di tale azione.
Risultati analoghi in termini di immunoattivazione ma non di produzione di trascritti virali, sono stati ottenuti tramite stimolazione di linfociti B e T di donatori HIV+ con GS-986 (Cyktor JC, et al. #313). Whitney et al. avevano precedentemente dimostrato come somministrazioni ripetute con GS-9620 o GS-986 fossero in grado di indurre una viremia transitoria in macachi SIV+ virosoppressi ed, in alcuni casi, una persistenza del controllo virologico dopo sospensione della ART (#108, #95LB). Ad oltre un anno di follow-up 2 dei macachi studiati si mantengono aviremici e non mostrano una risposta cellulo-mediata specifica nei confronti di SIV (Lim SY, et al. #338LB). Inoltre il trasferimento di PBMC e LNMC prelevati dai 2 soggetti non ha indotto l’infezione in macachi riceventi. Queste evidenze pongono le basi per un possibile impiego degli agonisti del TLR7, verosimilmente in combinazione con altri agenti immunostimolanti, nell’ambito di una strategia finalizzata al controllo virologico a lungo termine.