Partendo dal presupposto che la prevalenza dei genotipi 4, 5 e 6 è destinata ad aumentare in Europa a causa della sempre più diffusa immigrazione e che i dati circa l’impiego dei nuovi DAAs in questi pazienti sono estremamente scarsi, Hézode e coll. hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza della combinazione DCV+SOF con o senza Rbv in un congruo numero di pazienti con questi genotipi arruolati nel programma francese di uso compassionevole ATU (Autorizzazione Temporanea per Uso) (10). Il programma francese ATU consentiva l’impiego di DCV nei pazienti con malattia avanzata e senza altre opzioni di trattamento prima dell'autorizzazione all’immissione sul mercato. Tale programma permetteva di trattare pazienti adulti con METAVIR ≥F3 o, indipendentemente dallo stadio di fibrosi, i pazienti con manifestazioni extra-epatiche da virus C o con ricorrenza di HCV post-trapianto o con l’indicazione ad eseguire un trapianto di fegato o rene. Il trattamento antivirale consisteva nell’uso di DCV 60 mg/die+SOF 400 mg/die per 24 settimane, con la possibilità di impiegare Rbv e/o di ridurre la durata della terapia a 12 settimane a giudizio clinico dei curanti.

Complessivamente sono stati considerati 246 pazienti (Figura 14). I pazienti di genotipo 6 sono stati trattati con DCV+SOF per 12 settimane (n=4) o con DCV+SOF per 24 settimane (n=1); quelli di genotipo 5 con con DCV+SOF per 24 settimane (n=14), DCV+SOF per 12 settimane (n=10) e DCV+SOF+Rbv per 24 settimane (n=1); mentre i pazienti di genotipo 4 hanno ricevuto DCV+SOF per 24 settimane (n=110), DCV+SOF per 12 settimane (n=63), DCV+SOF+Rbv per 24 settimane (n=31) e DCV+SOF+Rbv per 12 settimane (n=8). Il dato del regime di trattamento non era disponibile in 3 pazienti di genotipo 4 e 1 di genotipo 5.

Figura 14

I tassi di risposta virologici suddivisi nei tre diversi genotipi sono riportati in Figura 15.

Nei pazienti di genotipo 4 ed epatopatia evoluta, DCV+SOF±Rbv ottiene elevati tassi di SVR (Figura 16) sia nei soggetti senza (93%) che con cirrosi (90%) (Figura 17 e 18).

Figura 15

Figura 16

Figura 17

Figura 18

Nei pazienti cirrotici la percentuale di SVR si riduce progressivamente al peggiorare del punteggio CP e del MELD (Figura 19). Complessivamente i SAEs che hanno determinato la precoce discontinuazione del trattamento sono stati trascurabili (1%) e non riconducibile al trattamento antivirale.

Figura 19

Questo studio ha dimostrato come la combinazione pangenotipica di DCV+SOF con o senza Rbv rappresenti un’opzione di trattamento efficace e sicura anche per i pazienti con epatopatia avanzata di genotipo 4, 5 e 6. L’importanza di questi risultati si fonda sulla possibilità d’impiego di questa combinazione sull’ampia coorte di pazienti immigrati di genotipo 4 con malattia evoluta presenti in Italia.

Leroy e coll. hanno presentato l’analisi ad interim dei dati del programma francese ATU nei pazienti con infezione da virus C e cirrosi scompensata trattati con la combinazione DCV+SOF±Rbv (11). In totale, sono stati inclusi nell’analisi 203 pazienti, di cui 177 (87%) CP B e 26 (13%) CP C (Figura 20).

Figura 20

I pazienti CP B sono stati trattati con DCV+SOF per 24 settimane (n=107, 62%), DCV+SOF per 12 settimane (n=33, 19%), DCV+SOF+Rbv per 24 settimane (n=29, 17%) e con DCV+SOF+Rbv per 12 settimane (n=3, 2%); mentre i pazienti CP C con DCV+SOF per 24 settimane (n=17, 68%), DCV+SOF per 12 settimane (n=4, 16%) e DCV+SOF+Rbv per 24 settimane (n=4, 16%).

Di 6 pazienti non era noto il regime di trattamento (5 CP B, 1 CP C). Complessivamente i tassi di SVR sono risultati simili nei pazienti CP B e C (Figura 21), soprattutto se si escludono i fallimenti non virologici (88% vs 90%). I più alti tassi di risposta sono stati ottenuti con la combinazione DCV+SOF per 24 settimane: 80% senza Rbv e 88% con Rbv (Figura 22 e 23).

Figura 21

Figura 22

Figura 23

Più della metà dei pazienti con dato disponibile ha ottenuto un miglioramento a CP A entro la 12^a settimana post trattamento. Nello specifico il 65% e 30% dei pazienti CP B e C è diventato CP A. Anche in questa analisi, i tassi di sospensione anticipata del trattamento sono bassi (3%); tutti i casi di decesso osservati sono attribuibili al peggioramento della funzione epatica e non riconducibili al trattamento antivirale in atto.

I risultati di questo grande studio di pratica clinica in pazienti con cirrosi scompensata dimostrano che la combinazione DCV+SOF per 24 settimane con e senza Rbv è un strategia di trattamento efficace e ben tollerata che consente di raggiungere elevati tassi di risposta virologica nei pazienti “difficili” senza peraltro differenze significate nella risposta tra i CP B e C.

I risultati del programma multicentrico europeo di uso compassionevole (CUP) ha valutato l'impiego della combinazione a 24 settimane di DCV+SOF±Rbv in pazienti con infezione da HCV e cirrosi scompensata (12). Il programma CUP prevedeva il trattamento di pazienti ad alto rischio di scompenso epatico o di morte entro 12 mesi se non trattati, o con urgente necessità di ottenere la SVR per la presenza di manifestazioni extraepatiche. In totale, sono stati inclusi nell’analisi della sicurezza 165 pazienti: 143 (87%) CP B e 22 (13%) CP C, mentre l’analisi di efficacia è stata eseguita su 155 pazienti poiché sono stati esclusi i persi al follow-up (n=8) o i pazienti che hanno ritirato il consenso (n=2) (Figura 24 e 25).

Figura 24

Figura 25

Complessivamente, la SVR è stata raggiunta nell'85% dei pazienti, con una sostanziale equivalenza di efficacia a prescindere dall'uso o meno di Rbv (Figura 26), dallo stadio di funzione epatica (Figura 27) o dal genotipo (Figura 28). Ancora una volta la maggior parte dei fallimenti del trattamento non sono causati da fallimenti virologici ma dalla progressione dell’epatopatia, tanto che le percentuali di SVR salgono al 96% nell’analisi che esclude le cause di fallimento non virologico (Figura 26).

Il trattamento è stato ben tollerato con un basso tasso d’interruzioni per SAEs, peraltro tutti correlati alla preesistente epatopatia e non associati al trattamento antivirale. I punteggi MELD sono rimasti stabili o migliorati nella maggior parte dei pazienti entro le 12 settimane dalla fine del trattamento.

Figura 26

Figura 27

Figura 28

Di conseguenza, DCV+SOF±Rbv è una terapia efficace e ben tollerata per i pazienti con infezione da HCV con cirrosi scompensata e ciò è molto importante se si considera la scarsità di opzioni terapeutiche per questi pazienti, le cui condizioni cliniche sono destinate a peggiorare rapidamente in assenza di terapia.

Sempre partendo dai dati del programma multicentrico europeo di uso compassionevole (CUP), Welzel e coll. hanno presentato l’analisi ad interim di efficacia e sicurezza della combinazione a 24 settimane di DCV+SOF+Rbv in pazienti con infezione da HCV e malattia epatica avanzata (13). In totale, sono stati inclusi nell’analisi della sicurezza 485 pazienti di cui 388 (80%) con cirrosi: 223 (57%) CP A, 143 (37%) CP B e 22 (6%) CP C, mentre l’analisi di efficacia è stata eseguita su 460 con l’esclusione dei pazienti persi al follow-up, per ritiro del consenso o per sospensione del trattamento non documentata (Figura 29 e 30).

Figura 29

Figura 30

All’analisi mITT, la SVR è stata del 91%, mentre raggiunge il 97% escludendo i fallimenti non virologici, con una sostanziale equivalenza di efficacia a prescindere dall'uso di Rbv  (96% e 97%, rispettivamente con e senza Rbv) (Figura 31), indipendentemente dello stadio funzionale di malattia e delle caratteristiche dell’epatopatia al basale (Figura 32), e dal genotipo (Figura 33).

I tassi di risposta nei pazienti di genotipo 3 suddivisi per gravità di malattia e precedente fallimento al trattamento sono riportati in Figura 34.

Figura 31

Figura 32

Figura 33

Figura 34

Anche in questa ampia coorte di pazienti con malattia avanzata, il trattamento è stato ben tollerato con un basso tasso di interruzioni per SAEs e anomalie di laboratorio di grado 3 e 4.
Questi dati in pratica clinica dimostrano come la combinazione pangenotipica completamente orale di DCV+SOF±Rbv rappresenti un trattamento altamente efficace e ben tollerato in un ampio spettro di pazienti con malattia epatica avanzata.

Uno studio multicentrico statunitense ha valutato l’impiego a 24 settimane di DCV+SOF in pazienti con cirrosi scompensata (n=14) o con fibrosi avanzata/cirrosi o epatite fibrosante colestatica per recidiva di HCV dopo trapianto di fegato (n=62) (14). Il trattamento poteva essere associato a Rbv in base alla valutazione clinica dello specialista. Dei 62 pazienti arruolati per recidiva di HCV post-trapianto, il 77% presentava cirrosi, 13% un’epatite fibrosante colestatica (FCH), 85% aveva già avuto uno scompenso clinico, 58% era experienced, 69% mostrava infezione da genotipo 1.

L’analisi ad interim di Brown e coll. su 41 pazienti (genotipo 1=33 e genotipo 3=8) ha mostrato tassi di SVR prossimi al 100% con un solo paziente di genotipo 1 che ha presentato relapse (14) (Figura 35).

Figura 35

Tutti i 5 pazienti con FCH di cui si dispone del dato di risposta virologica a 12 settimane dopo la fine del trattamento hanno ottenuto SVR. Il trattamento è stato ben tollerato e non sono stati osservati casi di rigetto né interferenze con il trattamento immunosoppressivo, dimostrando che DCV+SOF±Rbv rappresenta un trattamento efficace e ben tollerato anche nei pazienti con severa recidiva di HCV dopo trapianto di fegato.

Weis e coll. hanno presentato i risultati della valutazione retrospettiva di una coorte europea di 249 pazienti con malattia epatica avanzata trattata con la combinazione a 24 settimane di DCV+SOF±Rbv in Austria, Danimarca, Svezia, Spagna, Svizzera e Regno Unito (15) (Figura 36).

Figura 36

Il trattamento poteva essere abbreviato a 12 settimane o associato a Rbv in base alla valutazione clinica dello specialista.

La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento (65%) e aveva una cirrosi scompensata (59%). Il 40% dei pazienti era stato sottoposto a trapianto di fegato, l’11% ha avuto il trapianto durante il trattamento e il 13% era in lista. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto DCV+SOF senza Rbv (73%).
In Figura 37 sono riportati i tassi di SVR in base alla caratteristiche virologiche e cliniche dei pazienti trattati. Complessivamente il 90% dei pazienti ha ottenuto una SVR all’analisi ITT e ha raggiunto il 97% nell’analisi dei trattati.

Figura 37

La maggior parte dei fallimenti del trattamento sono stati determinati da fattori non virologici. Nei pazienti di genotipo 3 ed in quelli con cirrosi scompensata i tassi di SVR erano dell’85% all’analisi ITT, e del 94% e 95% se si escludevano  i fallimenti non virologici.

Infine, Cornberg e coll. hanno riportato i dati di efficacia e sicurezza del trattamento antivirale nei pazienti di genotipo 3 del registro tedesco multicentrico di pratica clinica (DHC-R) (16).  Dal registro, che fino ad oggi ha arruolato 9300 pazienti trattati a discrezione del clinico, sono stati valutati 864 pazienti di genotipo 3 (70% maschi, età media 46 anni, 355 experienced, 33% cirrotici). I tassi di SVR ottenuti all’analisi ITT per i diversi regimi di trattamento sono elencati in Figura 38.

DCV+SOF±Rbv, impiegato in circa un quarto dei pazienti del registro, è l'unica combinazione IFN-free che ha ottenenuto tassi di SVR superiori al 90%.

Figura 38

Complessivamente, questi dati confermano che i regimi terapeutici a base di DCV si caratterizzano per un elevato tasso di efficacia, un buon profilo di sicurezza senza interazioni farmacologiche clinicamente significative anche nelle popolazioni più difficili da trattare quali i pazienti con genotipo 3, con malattia epatica avanzata e quelli con recidiva post-trapianto di fegato. La disponibilità di un trattamento efficace offre anche a questi soggetti la possibilità concreta di poter finalmente eliminare l’infezione.