E’ stato fatto l’esempio di un trial che vuole indagare una terapia di prima linea, prevedendo una variabile di risposta, ben definita a priori, che influenza il passaggio a una terapia di seconda linea. La strategia SMART è paragonabile a un esperimento fattoriale, in cui ogni partecipante al trial è coinvolto in tutte le porzioni della stesso. Lo scopo della strategia SMART è quello di acquisire le informazioni per lo sviluppo di un intervento terapeutico sequenziale. I trial randomizzati di questo tipo prevedono la ri-randomizzazione all’interno del trial, senza prevedere un disegno cross-over. Rimangono alcune questioni aperte: 1) come viene mantenuta la cecità, se prevista; 2) come viene gestita la sequenza temporale degli end-point da misurare; 3) come viene calcolata la numerosità del campione dello studio e a quale punto del trial.
Blaschke T et al. ha descritto l’utilizzo della farmacologia clinica per il supporto della misurazione dell’aderenza (2). Ha iniziato la presentazione chiarendo la “tassonomia” dell’aderenza. Ha poi chiarito che l’aderenza è un processo che deve essere mantenuto nel tempo attraverso 3 fasi della terapia: inizio, implementazione e persistenza. Rimane aperto il dilemma di quanta aderenza sia necessaria per ottenere il risultato, ad esempio il successo virologico. Nella misurazione dell’aderenza, il monitoraggio elettronico più il feedback dal paziente fanno la differenza. Anche nei trial sulla PrEP la farmacologia clinica insieme alla misurazione dell’aderenza hanno spiegato la percentuale dell’efficacia e il cosiddetto “effect size”.
Gange S et al. ha analizzato le implicazioni epidemiologiche e biostatistiche nello studio di fenomeni rari nell’infezione da HIV (3). Ha riportato diversi esempi, tra cui il trial VOICE, la metanalisi sull’efficacia di dolutegravir nel confronto con gli altri antiretrovirali (“network of comparisons”), gli end-point compositi nei trial che studiano gli eventi cardiovascolari e la ripresa della replicazione virale in seguito alla sospensione della HAART, come si è verificato nella “Mississippi baby”.
Landovitz R et al. ha effettuato un appassionato J’accuse a favore della strategia PrEP (4). Tra i vari elementi ha considerato un sviluppo estremamente basso di resistenza agli antiretrovirali: 5/243 (2.0%) o lo 0.06% dei soggetti esposti. Cosa ci riserva il futuro? 1) impiego di maraviroc; 2) composti a lunga azione, quali rilpivirina e cabotegravir, e anticorpi monoclonali, come VRC 01; 3) strategie di PrEP come nel trial iPERGAY; 4) intervento diretto alle popolazioni a maggior rischio; 5) attenzione più elevata alla prevenzione.

Riferimenti bibliografici

1. Almirall D et al. Getting SMART About Innovative Designs for Studying Effectiveness: The Case of Adaptive Implementation Interventions. CROI 2015 #7.
2. Blaschke T et al. The Clinical Pharmacology of Medication Adherence. CROI 2015 #8.
3. Gange SJ et al. Epidemiological and Biostatistical Issues in Studying Rare Events in HIV. CROI 2015 #9.
4. Landovitz RJ et al. PrEP for HIV Prevention: What We Know and What We Still Need to Know for Implementation. CROI 2015 #20