|
| |
| HBV e farmacoresistenza |
| Profili di resistenza ad adefovir |
| |
| Questo farmaco è caratterizzato da una barriera genetica intermedia allo sviluppo di farmacoresistenza. Dopo 5 anni di trattamento, infatti, nel 29% dei pazienti si sviluppano ceppi virali farmacoresistenti, contro il 65%-70% dei pazienti trattati con lamivudina (Figura 3). |
| |
 |
| |
Dagli studi clinici di Fase 3, i profili mutazionali che si osservano con maggiore frequenza nei pazienti con virological breakthrough in corso di trattamento con adefovir, coinvolgono le mutazioni N236T, A181V, A181V+N236T, A181T+ N236T presenti rispettivamente nel 47%, 30% 17% e 3% dei pazienti. Al contrario, la presenza della sola A181T (in assenza della N236T) è stata riscontrata principalmente nei pazienti HBeAg positivi con una prevalenza del 5% (5). La maggiore prevalenza della A181V e N236T può essere spiegata dal fatto che queste mutazioni conferiscono un livello di resistenza maggiore rispetto a quello indotto dalla A181T (4). Precedenti studi in vitro hanno infatti dimostrato come la N236T e la A181V riducano la sensibilità del virus ad adefovir di circa 7 e 4 volte. Tale riduzione è superiore a quella determinata dalla A181T (4, 6). Le mutazioni A181V e N236T rappresentano quindi i principali marker di resistenza ad adefovir e quando co-presenti sono in grado di ridurre la sensibilità di circa 18 volte (4). Altre mutazioni (tra cui V84M, V214A, Q215S, I233V) sono state associate a potenziale riduzione di sensibilità del virus ad adefovir (7,8). La rilevanza clinica di queste mutazioni è ancora modesta in mancanza di studi in vitro e/o condotti su casistiche più ampie di pazienti.
Anche altri farmaci, come lamivudina, possono selezionare la A181T al momento del fallimento virologico (4, 9). Quindi, considerando anche le interazioni di resistenza tra analoghi nucleosidici e nucleotidici, è evidente che si assiste a fenomeni estesi di cross-resistenza tra farmaci anche se di classi diverse. Ciò supporta l’uso del test di resistenza nella pratica clinica per impostare ad hoc sul paziente un regime pienamente efficace.
Le attuali linee guida dell’EASL per il management del paziente con epatite B cronica suggeriscono di utilizzare entecavir o tenofovir per i pazienti che hanno fallito un regime in prima linea con adefovir (privilegiando entecavir nel contesto di viremie elevate). Se il paziente ha sviluppato nel corso della sua storia terapeutica anche resistenza a lamivudina, le linee guida supportano l’utilizzo di tenofovir in associazione con un analogo nucleosidico. |
