Come iniziare: approfondimenti Livelli di esposizione a ritonavir: ruolo del PI rinforzato   L'attività di RTV come modulatore metabolico si esplica principalmente attraverso l'inibizione dell'attività dell’ isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450, un sistema enzimatico caratterizzato principalmente da ossidasi a funzione mista.   L'inibizione del CYP 3A4 da parte del RTV avviene sia attraverso un'inibizione del metabolismo intestinale di primo passaggio, determinando quindi un aumento dell'assorbimento dei PIs somministrati in associazione, sia mediante l'inibizione dello stesso isoenzima in sede epatico-microsomiale, ove ottiene un rallentamento dell'eliminazione.   Diversamente che dalle altre classi di ARV, i PI/r hanno mostrato di possedere la possibilità di ripristinare il desiderato effetto antivirale attraverso l'aumento dell'esposizione farmacocinetica, compensando così efficacemente, con un aumento delle concentrazioni del farmaco, la perdita di affinità per la proteasi virale che segue alla selezione di una o più mutazioni in quella parte del genoma che codifica per il bersaglio dei PIs.   Questa proprietà dei PIs/r è conciliabile, nella maggior parte di casi, con il profilo di tollerabilità/tossicità della categoria, che non sembra di fatto risentire dell'aumento di concentrazioni secondario all'uso di RTV, fatta eccezione per indinavir (IDV), atazanavir (ATV) e tipranavir (TPV). Quest'ultima considerazione non risulta applicabile ad altre categorie di antiretrovirali, come gli N/NtRTIs e gli NNRTIs.   Alcuni elementi di conoscenza sull'effetto dei diversi PIs sulla farmacocinetica di RTV meritano certamente attenzione in funzione di una completa interpretazione della relazione fra l'uso dei PIs, le alterazioni del profilo lipidico.   Che RTV determini l'alterazione del profilo lipidico e di alcuni marcatori di attivazione endoteliale e di significato infiammatorio in funzione delle concentrazioni plasmatiche è stato riscontrato sia nelle esperienze storiche con RTV a dosi antiretrovirali (600 mg bid) che, più recentemente, in studi su volontari sani nei quali il farmaco, in assenza di altri PIs, è stato somministrato a dosi di 100 mg qd o bid.   Rispetto alle concentrazioni di RTV attese in assenza di altri PIs, la presenza di un PI co-somministrato determina sui livelli del primo conseguenze diverse. Si distinguono in proposito PIs, quali ATV ed IDV, che aumentano l'esposizione farmacocinetica di RTV, il SQV che non sembra determinare alcun apprezzabile effetto, e quindi LPV, NFV, DRV e TPV (addirittura in presenza di un dosaggio di RTV di 200 mg bid) che determinano invece una diminuzione delle coordinate farmacocinetiche di RTV".   Boffito M, et al. Ritonavirexposure in boosted PI recipients. 8th IWCPHT 2007, Budapest.   Esposizione farmacocinetica di ritonavir (RTV) in funzione dello specifico PI a cui viene associato. La linea centrale rappresenta il valore di AUC (area sotto la curva, parametro indicatore di esposizione complessiva) per RTV in assenza dei PIs, i valori sulla dx indicano un aumento dell’AUC di RTV, mentre quelli sulla sx indicano una diminuzione.