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| Resistenze |
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| Un ampio studio multi coorte europeo (Di Giambenedetto S, abstract 586) ha, inoltre, mostrato come nei pazienti in fallimento virologico, nonostante un lieve incremento delle resistenze estensive a più di 3 classi di farmaci, che si mantiene tuttavia al di sotto del 3,5% anche negli anni più recenti, i pazienti che hanno esaurito le opzioni terapeutiche (ossia quelli privi di almeno due farmaci completamente attivi) sono nettamente diminuiti, grazie alla progressiva introduzione dei nuovi farmaci, passando dal 22% nel 1999-2000 fino a raggiungere l’1% nel 2007-2008. |
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| Determinazione genotipica del tropismo co-recettoriale. In una analisi retrospettiva dei campioni di plasma dello studio Merit (McGovern, abstract 92, confronto tra ZDV/3TC/MVC e ZDV/3TC/EFV in pazienti naive con tropismo R5 selezionato sulla base del Trofile), il saggio genotipico basato su una triplice determinazione della sequenza virale V3 di gp120 con interpretazione del dato mediante geno2pheno (http://coreceptor.bioinf.mpi-inf.mpg.de) ha mostrato una capacità discriminativa simile al Trofile ES, nel predire l’entità della risposta virologica nel braccio MVC. Il test genotipico appare interessante anche perché rende possibile determinare il tropismo nei sempre più numerosi pazienti con bassa viremia. Sono state presentate analisi di fattibilità della determinazione del tropismo mediante saggi fenotipici e genotipici nel DNA provirale (White E, abstract 277) ed episomiale (Babic D, abstract 540). L’obiettivo futuro sarà quello di rendere la determinazione del tropismo fattibile anche nei pazienti con viremia soppressa. |
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| Per gli inibitori dell’integrasi, i dati presentati hanno confermato che i pazienti naive per questa classe non presentano per il momento mutazioni primarie di resistenza, neanche quando la ricerca viene effettuata con metodiche “ultradeep” (Ceccherini-Silberstein F, abstract 566). Rilevanti gli studi sul profilo di resistenza del nuovo inibitore dell’integrasi S/GSK1349572 che mostra un profilo di resistenza diverso da raltegravir ed elvitegravir: tutti i mutanti creati in vitro con una singola mutazione e 25/28 mutanti con due mutazioni di resistenza al raltegravir non mostravano alterazioni della suscettibilità in vitro a S/GSK1349572 (Seki T, abstract 555), anche se alcuni mutanti che sono selezionati in vitro dal nuovo inibitore sono più frequenti nei pazienti che falliscono raltegravir rispetto ai naive (Marcelin AG, abstract 555). |
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| Resistenze a NRTI ed NNRTI. Diversi studi hanno confermato che la più frequente rilevazione di K65R nei sottotipi C al fallimento è dovuta ad un meccanismo di errata incorporazione nucleotidica causata da una dislocazione mutagenetica favorita dallo stampo (template) caratteristico dei sottotipi C (Coutsinos D, abstract 548): tale meccanismo favorirebbe altresì una spuria rilevazione di tale mutazione nelle varianti minoritarie mediante tecniche ultradeep nel sottotipo C (Varghese V, abstract 547; Li J-F, abstract 564). Un nuovo score genotipico è stato proposto da Monogram per l’interpretazione della resistenza ad etravirina. Questo mostra un ulteriore raffinamento basato sulla correlazione geno-fenotipica: con l’inclusione di 37 mutazioni in 16 posizioni aminoacidiche (Haddad M, abstract 574) la sensibilità nel rilevare i ceppi resistenti è aumentata del 6.4%, ma al prezzo di una riduzione della specificità del 3.5%. |
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| La rilevazione di varianti minoritarie farmaco resistenti è apparsa importante anche in pazienti multifalliti nella quale essa è apparsa migliorare la predizione dell’attività di diversi inibitori della proteasi e della trascrittasi tra i quali darunavir ed etravirina (Codoner F, abstract 567). L’importanza clinica delle resistenze selezionate nelle madri sottoposte a NVP in dose singola (sd), è stata elegantemente dimostrata dallo studio delle varianti minoritarie resistenti agli NNRTI del trial Octane 1 (Boltz V, abstract 154). Lo studio confrontava TDF/FTC/NVP con TDF/FTC/LPV/r in donne precedentemente esposte a sdNVP, prematuramente interrotto per eccesso di fallimenti virologici del braccio NVP. Le varianti resistenti rilevate con la tecnica ultrasensibile (PCR allele-specifica) presenti in percentuale superiore allo 0.8% delle quasispecie plasmatiche giustificavano la ridotta risposta al braccio NVP. Lo studio dimostra che non è tanto il tempo intercorso dall’esecuzione della sdNVP ad influenzare la risposta alla cART con NVP quanto la proporzione delle varianti resistenti nel plasma. |
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| Tabella 1. Andamento della prevalenza delle resistenza trasmesse negli USA |
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