LA HAART: un lungo percorso verso la cronicizzazione dell’HIV   Con la disponibilità dei farmaci inibitori della proteasi (PI) le disponibilità di cura hanno subito un ulteriore decisivo miglioramento, legato all’intrinseca potenza, al bersaglio del tutto innovativo e all’elevata barriera genetica. Lopinavir/r è un inibitore della proteasi di II generazione, che tra i PI si è imposto per alcuni rilevanti peculiarità che, a distanza di 10 anni dall’immissione in commercio, permettono ancora di includerlo tra i farmaci ARV di prima scelta nel paziente naive, in occasione del I o II fallimento ed anche nel soggetto pluritrattato nelle strategie di salvataggio (7).   Un successo innovativo Lopinavir nasce nei laboratori ABBOTT nel 1997 con la sigla ABT 378/r. Nel settembre 2000, il farmaco viene registrato da parte della US-FDA e nell’aprile 2001 dalle autorità regolatorie europee. Pur trattandosi del sesto PI proposto per la commercializzazione, ABT 378/r ha potuto godere di un’approvazione “accelerata”. Le precedenti molecole, infatti, non erano esenti da limiti che ABT 378/r sembrava poter superare: la limitata biodisponibilità, l’elevato legame proteico, l’emivita breve, il numero elevato di compresse e di somministrazioni/die, gli effetti indesiderati importanti. La difficile aderenza, associata alla scarsa biodisponibilità, induceva con frequenza l’emergenza di mutanti resistenti e, di conseguenza, di insuccessi virologici. Lopinavir ha superato molti limiti propri dei primi PI mediante la co-formulazione con ritonavir. È stata questa una soluzione farmacologica innovativa che ha aperto un percorso poi obbligatoriamente seguito da tutti i successivi PI. A differenza di questi, tuttavia, ABBOTT, adottando la tecnologia “MeltrexR”, si è subito presentata con la co-formulazione lopinavir/ritonavir; ciò ha comportato un notevole vantaggio in termini di accettabilità da parte dei pazienti e, di conseguenza, di migliorata adesione.   Il primo PI boosted L’associazione di lopinavir con basse dosi di ritonavir, inattive sulla replicazione virale, ha aperto l’era dei farmaci PI “potenziati”, boosted. L’inibizione del citocromo P 450 3 A4 si è, infatti, dimostrata vantaggiosa per tutti i farmaci PI successivamente approvati. La prima originale formulazione di lopinavir/ritonavir (KaletraR), consisteva in capsule soft-gel. Ogni capsula conteneva 133,3 mg di lopinavir e 33,3 mg di ritonavir. Le capsule richiedevano la refrigerazione ed erano prescritte in 3 cps x2 al dì o 6 cps una volta al dì. Nel 2005 la FDA approva la formulazione in compresse contenente 200 mg di lopinavir più 50 mg di ritonavir. Successivamente è stata approvata la soluzione orale e nel 2007 le compresse pediatriche contenenti 100 mg di LPV e 25 mg di RTV, quest’ultime disponibili in Europa dal 2008. Rispetto alle capsule, le compresse non richiedono la refrigerazione, l’assorbimento è scarsamente influenzato dall’assunzione di cibo, le prescrizioni comportano un minor numero di compresse.   La flessibilità della terapia antiretrovirale Lopinavir/ritonavir è stato oggetto di numerosi studi prospettici, controllati, in doppio cieco. Gli studi sono stati programmati per far emergere con evidenze misurabili le potenzialità ed i limiti del farmaco. Gli studi principali si sono focalizzati sul trattamento dei soggetti HIV-positivi naive, sul trattamento dei soggetti “pluritrattati”, sull’impiego di lopinavir/r in monoterapia. L’analisi complessiva dei dati raccolti permette di considerare lopinavir/r una molecola dotata di ottima biodisponibilità, elevata potenza antiretrovirale, alta barriera genetica, buona tollerabilità e buona “accettazione” da parte dei pazienti (7). Inoltre, lopinavir/r si è dimostrato una molecola “flessibile”, utilizzabile in diversi contesti ed in differenti modalità e particolarmente idoneo, pertanto, nelle strategie terapeutiche cosiddette “personalizzate”.   Esperienze cliniche nei pazienti naive e linee guida Nei soggetti HIV-positivi naive, gli studi più rilevanti sono stati progettati inizialmente al fine di individuare la dose ottimale e la tollerabilità a lungo termine; successivamente per compararne l’efficacia e la tollerabilità con altri farmaci PI ed efavirenz; infine, per valutare la possibilità di impiego in monosomministrazione giornaliera. Lo studio ABT 720 prevedeva l’impiego di lopinavir/r in 3 dosi (200/100 mg; 400/100 mg e 400/200 mg x 2/die, con switch successivo al dosaggio di 400/100 x2/die). Lo studio ha permesso di meglio definire la dose ottimale ma soprattutto di documentare l’efficacia e la tollerabilità a lungo termine. Il 60% dei pazienti, infatti, ha assunto il farmaco con successo per 360 settimane e questo è uno dei più prolungati follow-up condotti in studi clinici controllati (8). Nel 2002, Walmsley et al, (9) hanno pubblicato sul NEJM uno studio di confronto con nelfinavir, che dimostra la drammatica superiorità del PI potenziato con RTV e sancisce definitivamente l’impiego del “booster” nell’uso dei farmaci PI.   Gli altri studi di confronto Lo studio KLEAN (10), Gemini (11) e Castle (12) hanno confrontato lopinavir/r in termini di “non inferiorità” rispettivamente vs fosamprenavir/r, saquinavir/r e atazanavir/r, associati ai medesimi NRTI. La risposta virologica ed il recupero immunologico sono apparsi non dissimili in tutti gli studi. Lo studio ACTG 5142 (13) ha confrontato lopinavir/r con efavirenz, entrambi associati a due NRTI, ed un terzo braccio NRTI “sparing” trattato con l’associazione lopinavir + efavirenz. Quest’ultimo non si è dimostrato superiore in termini di efficacia ed è risultato gravato da un maggior numero di eventi avversi. Dopo 96 settimane di follow-up, il numero di fallimenti virologici è apparso più elevato nel gruppo di pazienti trattati con lopinavir/r; nel medesimo gruppo si è rilevato un più elevato recupero immunologico e un numero inferiore di nuove mutazioni correlate a resistenze per i due farmaci NRTI associati a lopinavir/r. Infine, lo studio ARTEMIS (14) ha confrontato l’associazione darunavir/r in monosomministrazione giornaliera con lopinavir/r somministrato una o due volte al giorno. I profili di efficacia sono apparsi sovrapponibili, mentre nei bracci trattati con lopinavir/r è stato osservato un maggior numero di eventi avversi a carico dell’apparato gastroenterico. L’insieme dei dati scaturiti dagli studi clinici controllati condotti su soggetti naive, sta alla base della collocazione di lopinavir/r tra i farmaci indicati in prima scelta in tutte le Linee Guida ufficiali sia in mono sia in bi-somministrazione giornaliera.   La terapia dei pazienti pluriexperienced I soggetti HIV-positivi pluritrattati costituiscono una popolazione eterogenea. Le cause che conducono all’impiego di più farmaci ed a ripetuti cambiamenti prescrittivi sono molteplici e comprendono: l’insuccesso virologico; l’insufficiente recupero immunologico pur in presenza di viremia soppressa; problemi di compliance, adesione, tollerabilità, effetti avversi; decisioni autonome del paziente. Lo studio di Kempf et al (15), condotto su soggetti pluritrattati dimostra come in questi pazienti una terapia di salvataggio con lopinavir/r ha successo se il numero di mutazioni correlate a resistenza a lopinavir è modesta. Il limite delle 400 copie virali/ml è stato raggiunto: nel 91% in presenza di ceppi virali con un numero di mutazioni per lopinavir/r compreso tra 0 e 5; nel 71% con 6-7 mutazioni, nel 33% con 8-10 mutazioni. Queste osservazioni sono ancora oggi di particolare rilevanza: innanzitutto documentano come la “terapia di salvataggio” sia complessa e difficilmente codificabile in indicazioni generiche in quanto ogni soggetto pluritrattato ha una storia farmacologica individuale. Indicano anche come sia cruciale la conoscenza del profilo delle resistenze al fine di prescrivere una terapia di successo e inducono a riconsiderare le strategie terapeutiche nella direzione dell’impiego sempre più precoce di farmaci potenti e con elevata barriera genetica, per interrompere la “produzione” e selezione di ceppi resistenti.   Verso nuove strategie terapeutiche Con il contributo delle più recenti molecole antiretrovirali innovative, è oggi perseguibile il “recupero” di situazioni viro-immunologiche compromesse. Altrettanto perseguibile sembra l’obiettivo di evitare sin da oggi il problema delle multiresistenze, espressione della limitatezza delle opzioni terapeutiche di ieri e, talora, di un loro uso non ottimale. Alcuni studi hanno indagato la possibilità di trattare con lopinavir/r in monoterapia. Un’opzione terapeutica comprendente un solo PI potrebbe trovare indicazione in presenza di tossicità da NRTI ed ove si rendesse utile la semplificazione del trattamento. La potenza antivirale e l’elevata barriera genetica indicano lopinavir/r come candidato idoneo per la sperimentazione. In particolare, è interessante l'utilizzo di lopinavir/r nel maintenance della terapia come dimostrato nello studio OK04. Questo trial di “non inferiorità” randomizzato e in aperto è stato condotto da Pulido et al, su soggetti in trattamento con lopinavir/r associato a 2 NRTI e virologicamente soppressi. Un braccio dei pazienti è stato “semplificato” a monoterapia con lopinavir/r, con reintroduzione dei farmaci NRTI in caso di fallimento virologico. L’esame dei dati alla 48° settimana dimostra la non inferiorità del trattamento in monoterapia, con successi mantenuti rispettivamente del 94% e 90% (16). Il trattamento di pazienti con lopinavir/r in monoterapia in soggetti a viremia già soppressa non rientra attualmente tra le indicazioni ufficiali. Gli studi affidati alla letteratura dimostrano, tuttavia, che l’opzione può essere presa in considerazione dopo attenta valutazione dei pro e contro in presenza di tossicità da NRTI o nell’esigenza di schemi terapeutici nel contempo efficaci e semplificati. La “flessibilità” di lopinavir/r è, infine, documentata dallo studio Kalead 1, che ha indagato la validità di una posizione intermedia tra la classica associazione del farmaco PI, con 2 NRTI e una duplice associazione costituita da lopinavir/r e tenofovir. Lo studio è stato condotto in soggetti naive ed i risultati analizzati alla 48° settimana indicano una sovrapponibile efficacia virologica dei due trattamenti, un significativo maggior incremento dei linfociti CD4+ e una tendenza non significativa a minor incremento dei lipidi a favore del braccio lopinavir/r + tenofovir (17). Lopinavir/r è indicato nell’uso pediatrico a dosi variabili da 100 mg/25 mg a 400 mg/100 mg due volte al dì a seconda del peso in bambini di età superiore ai 6 mesi. L’attuale formulazione supera il problema, non raro in pediatria, relativo alla capacità dei più piccoli a deglutire la capsula. Uno studio multicentrico condotto “in aperto” ha documentato un’efficacia pari a quanto osservato nei soggetti adulti naive ed una buona tollerabilità (18). Come per tutti i farmaci ARV, non sono stati programmati studi controllati in gravidanza. Lopinavir/r rientra pertanto nella categoria C. L’uso di questi farmaci è consentito in gravidanza secondo la formula di rito che prevede l’impiego quando “il potenziale beneficio supera il potenziale rischio”.   Il profilo di safety Lopinavir/r è tra le molecole dotate di buona tollerabilità, sulla base del lungo follow-up ottenuto in studi clinici controllati. Gli effetti indesiderati più frequenti riguardano l’apparato gastroenterico e sono in larga misura attribuibili al booster di ritonavir. Una moderata diarrea è riportata nel 15-25% dei casi e la formulazione attuale ne ha ridotto la frequenza (8). Luo et al (19) dimostrano, peraltro, che la diarrea è l’evento indesiderato più frequente in tutti i regimi che prevedono l’impiego di farmaci PI associati a RTV e che frequentemente lo switch a lopinavir/r comporta una riduzione della diarrea e miglioramento della qualità della vita. Gli eventi avversi severi, quali la pancreatite o danni epatici gravi, sono rarissimi. In presenza di ipertrigliceridemia elevata, malattia epatica persistente o insufficienza renale, lopinavir/r e tutti i farmaci PI vanno utilizzati con precauzione. Il problema più rilevante associato all’impiego dei PI riguarda le alterazioni del metabolismo dei grassi e degli zuccheri e la ridistribuzione del grasso corporeo. Si tratta di alterazioni complesse, che riguardano con diversa frequenza e severità i farmaci ARV in generale. L’incremento dei trigliceridi (TG) e della colesterolemia totale (CT) sono frequenti nei pazienti in terapia con lopinavir/r. L’incremento è abitualmente precoce, tende a stabilizzarsi nel tempo e, quando elevato, è ben controllabile con i farmaci (20).   Tra i successi della medicina degli ultimi decenni, rientra il controllo dell’infezione da HIV da parte dei farmaci ARV. Le attuali molecole e quelle in avanzata fase di sperimentazione inducono a ritenere perseguibile l’obiettivo del controllo “long-life” della replicazione virale, eludendo il rischio della selezione di ceppi virali multiresistenti. Qualora l’utilizzo dei farmaci ARV fosse esteso precocemente e correttamente, la circolazione di HIV si ridurrebbe drasticamente e l’espansione dell’epidemia stessa subirebbe un drastico rallentamento. Ciò comporta la revisione di alcuni criteri dell’impiego dei farmaci ed una programmazione del loro utilizzo, tenendo presente la lunga aspettativa di vita delle persone HIV-positive. Lopinavir/r conta oggi 10 anni di esperienza e gode di una forte produzione scientifica: pur in presenza di preziose molecole ARV innovative, mantiene una posizione di prestigio nella gestione farmacologica della persona HIV-positiva naive o pretrattata.   Bibliografia 1 Volberding P, Lagakos SW, Grimes JM, Stein DS; The effect of disease stage on the duration of zidovudine's effect. The ACTG 019 Study Team, International Conference on AIDS. 1993 Jun 6-11; abstract no. WS-B24-6. 2 Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. 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