1. Quando iniziare la terapia?   Pur in assenza di risultati di trial prospettici randomizzati che potrebbero dimostrarne formalmente la validità, risultati di studi osservazionali (ART-CC e NA-ACCORD) suggeriscono l'opportunità di un inizio precoce della terapia antiretrovirale in corso di infezione cronica. Una serie di analisi dei dati ottenuti in studi randomizzati hanno tentato di chiarire quando si debba iniziare la terapia antiretrovirale in tre ulteriori condizioni: (i) in corso di infezione acuta da HIV (ii) alla diagnosi di TB (durante o dopo la terapia antitubercolare) (iii) in corso di infezione opportunistica (con particolare riferimento al rischio di sindrome da immuno-ricostituzione).   Steingrover et al. hanno presentato i risultati della coorte olandese Primo SHM (abstract #70bLB). Si tratta dell'analisi di una coorte mista di pazienti. Una parte dei pazienti erano stati arruolati in uno studio prospettico randomizzato per il confronto di una terapia iniziata in corso di infezione acuta e continuata per 24 settimane -vs- 60 settimane, in confronto ad un gruppo di pazienti assegnati al braccio di non trattamento. Un'altra parte dei pazienti in studio provenivano da una coorte osservazionale in cui erano stati trattati o meno in corso di infezione acuta secondo decisione medico-paziente. Sono stati studiati 102 pazienti, 47 dei quali non trattati e 55 trattati con terapia antiretrovriale in corso di infezione acuta da HIV. La durata mediana del trattamento è stata di 28 (range: 21-62) settimane. I pazienti non trattati in corso di infezione acuta hanno iniziato la terapia antiretrovirale secondo indicazione per il trattamento dell'infezione cronica dopo una mediana di 126 (104-150) settimane -vs- i pazienti trattati in corso di infezione acuta che hanno iniziato il trattamento per l'infezione cronica significativamente più tardi, cioè dopo 181 (161-201) settimane (p: 0.001, dopo correzione per il tempo trascorso in trattamento per l'infezione acuta). Altre variabili associate al rischio di un più precoce inizio del trattamento dell'infezione cronica si sono rivelate essere l'età più avanzata (hazard ratio [HR] per anno: 1,1; 95%CI: 1,0-1,1, p<0,001) e la ridotta conta CD4+ basale (HR: 0.002; 95%CI: 0-0,02, p<0,001). Per contro, il livello di viremia HIV non è risultato significativamente associato al timing di inizio della terapia per infezione cronica. Ovviamente, è aperto il dibattito relativo al significato clinico di questi risultati; ad esempio, quanto pesa, in assenza di una prova clinica di efficacia della terapia in corso di infezione acuta, il risparmio di poco più di un anno di terapia antiretrovirale rispetto ai possibili effetti collaterali, possibile difficoltà di aderenza e rischio di emergenza di resistenze farmacologiche di HIV? La possibilità di prevenire ulteriori casi di infezione grazie al trattamento dell'infezione acuta nel caso-indice potrebbe di per sé stessa indicarne l'opportunità, specialmente nei casi di elevata viremia HIV, anche se lo studio non ha dimostrato una associazione statistica tra viremia e timing di inizio della terapia per infezione cronica?   Karim et al. hanno presentato i risultati dello studio condotto al CAPRISA TB/HIV Clinic a Durban, Sud Africa (abstract #36a). Seicentoquarancacinque pazienti con diagnosi di TB bacillifera sputo-positiva sono stati randomizzati a iniziare la terapia antiretrovirale in corso di terapia anti-tubercolare -vs- inizio della terapia antiretrovirale dopo il completamento della terapia antitubercolare. Il Drug Safety Monitoring Board ha raccomandato l'interruzione del trial a seguito dei risultati dell'analisi ad interim che ha mostrato come la mortalità fosse risultata significativamente inferiore nel braccio di trattamento simultaneo, rispetto al trattamento sequenziale delle due infezioni (HR: 0,451, 95%CI=0,26-0,79; p: 0,0049). Il rischio superiore di morte nel braccio del trattamento sequenziale si è mantenuto sia per conte CD4+ basse (nello strato di CD4+ <201/mmc, HR: 0,54; p: 0.044), che per conte CD4+ più elevate (CD4+ compresi tra 201 e 500/mmc, HR: 0,08; p: 0,023). Questi risultati suggeriscono l'opportunità di iniziare il trattamento antiretrovirale tempestivamente dopo la diagnosi di TB, in analogia con i risultati dello studio ACTG A5164 già presentati al CROI 2008 e brevemente descritti in seguito.   Grant et al. hanno presentato i risultati dello studio ACTG A5164 (abstract #775). L'analisi principale di questo studio randomizzato-controllato ha mostrato come i pazienti trattati con terapia antiretrovirale in corso di infezioni opportunistiche avessero un tasso di eventi AIDS/morte del 14% -vs- 24% per i pazienti in cui la terapia antiretrovirale era stata dilazionata rispetto al trattamento delle infezioni opportunistiche. Il quesito di ricerca posto dagli autori nell'analisi presentata quest'anno è stato se i pazienti trattati con terapia antiretrovirale in corso di infezioni opportunistiche avessero un rischio di sindrome da immuno-ricostituzione (IRIS) superiore a coloro che avevano iniziato la terapia antiretrovirale successivamente. Tale ipotesi è stata contraddetta dai risultati dell'analisi che ha mostrato un rischio non significativamente differente di IRIS nei due gruppi di pazienti (rischio relativo [RR]: 0,63; 95%CI: 0,27-1,5, p: 0,28). In altri termini, il timore di indurre una sindrome da immunoricostituzione non constituisce una motivazione valida a ritardare l'inizio della terapia antiretrovirale in pazienti con infezione opportunistica in corso.