Sono stati presentati dati del composto GS-9350 (abstract 40), nello studio GS-216-001, doppio cieco e double dummy, in cui è stata somministrata una dose incrementale di 50, 100 e 200mg a 18 volontari sani per ogni dosaggio ed è stata rilevata una curva farmacocinetica non lineare per esposizione dose - e tempo - correlata. GS-9350 ha evidenziato una potente attività inibitoria del citocromo CYP3A e al dosaggio di 100 e 200mg ha mostrato un’identica attività a ritonavir (rtv) 100mg per la clearance di midazolam (solo 1 evento avverso di grado 3 e nessuna tossicità di laboratorio di grado 3-4); per questo motivo GS-9350 è stato scelto come booster di elvitegravir (EVG). Questa ipotesi è stata testata nello studio GS-236-0101, in cui GS-9350 è stato co-formulato in una compressa con EVG + FTC/TDF e paragonato a EVG/rtv + FTC/TDF. Il profilo pK di EVG è stato equivalente quando co-somministrato a GS-9350 150mg o rtv 100mg. Si è riscontrato un aumento del 20% dell’esposizione a FTC. Entrambe le terapie sono state ben tollerate, con solo 2 eventi avversi di grado 3 e nessuna tossicità di laboratorio di grado 4.   Sequoia Pharmaceuticals ha presentato il nuovo pK enhancer SPI-452, anch’esso inibitore del citocromo CYP3A (abstract 41), testato in volontari sani nello studio 0452-001 alle dosi di 25, 50, 100, 200, 400 e 600mg come booster di saquinavir (SQV). I livelli di SPI-452 sono stati facilmente misurabili a 48 ore e sono stati in grado di potenziare SQV (> Cmax e AUC). 19 soggetti hanno presentato almeno un effetto collaterale (soprattutto cefalea) e non sono state riscontrate modificazioni sull’ECG. Lo studio 0452-002 ha utilizzato SPI-452 alle dosi di 25, 50 e 200mg come booster di atazanavir (ATV) o darunavir (DRV) versus 2 dosi di placebo. È stato rilevato un potenziamento dell’AUC di ATV e DRV nei confronti dei bracci senza booster sia al giorno 15 che 16, mentre la Cthough di DRV è stata incrementata di 47 volte con SPI-452 a 200mg e lo stesso è avvenuto con ATV (13 volte). 45 soggetti hanno manifestato almeno un effetto collaterale (soprattutto nausea/vomito e diarrea). SPI-452 non ha provocato modificazioni del quadro lipidico. La Cthough si è mostrata il parametro più sensibile per rilevare la sensibilità a SPI-452 che prosegue lo sviluppo clinico.   Roche Palo Alto LLC ha presentato i dati pre-clinici del nuovo inibitore della fusione bi-funzionale CD4-BFFI (abstract 551). Si tratta di un composto in cui un anticorpo monoclonale anti-CD4 è stato combinato a 2 molecole dell’inibitore della fusione T-651 modificato. CD4-BFFI ha mostrato di essere attivo a concentrazioni sub-nanomolari (IC50 media 0.06 ± 0.05 nM) contro una varietà di isolati virali sia CCR5- che CXCR4-tropici che dual-mixed. Inoltre CD4-BFFI ha mostrato attività verso HIV-1 appartenenti a diversi gruppi/CRF. Il composto ha mostrato di essere stabile in vivo e di possedere eccellenti proprietà farmacocinetiche.   In aggiunta al sito attivo della polimerasi, la trascrittasi inversa (RT) contiene una ribonucleasi H (RNase H) che si è dimostrato essere un enzima essenziale per la replicazione di HIV-1. Gli scienziati della Merck (West Point, PA) hanno iniziato una strategia di drug discovery che ha portato all’identificazione di una serie di composti in grado di inibire l’attività enzimatica RNase H senza interferire con l’entrata del virus nella cellula (abstract 559). I composti hanno mostrato un’IC50 di 0.19 μM e una tossicità cellulare 50% (CC50) di 3.3 μM.   È stato presentato IQP-0410, un nuovo derivato pirimidinico in grado di agire come inibitore non-nucleosidico dual-acting sia verso HIV-1 che HIV-2 (abstract 558). I test condotti in cani Beagle hanno indicato un EC90 di 1ng/mL. La concentrazione effettiva di IQP-0410 è stata superata di 30-50 volte dopo 24 ore, indicando così la plausibilità di una somministrazione once-a-day. È emersa la potenziale efficacia del composto su isolati virali multi-drug resistant.   Gli scienziati della Myriad Pharmaceuticals (Salt Lake City, UT) hanno descritto un nuovo inibitore della maturazione virale, MPC-9055 (abstract 561). Il composto è stato in grado di inibire la replicazione di IIIB con un’IC50 di 7 nM ed è risultato attivo nei confronti di una serie di isolati virali appartenenti ai clades M, N e O, sottotipi A-G, e con diverso tropismo virale (X4, R5 e D/M). Mutagenesi in situ e passaggi seriali in vitro hanno evidenziato una perdita di efficacia di MPC-9055 con l’emergenza di mutazioni nel sito di clivaggio CA-SP1.